INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA 1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica) a - Aguda b – Crónica 2 CIRROSE a - Alcoólica b - Pós-necrótica c - Biliar d - Hemocromatose e - Outras (D. Wilson, galactosemia, fibrose quística do pâncreas, deficiência de α1-antitripsina)

CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA 3 DOENÇAS INFILTRATIVAS a - Glicogénio b – Gordura C – Amilóide D – Linfoma/leucemia E - Granuloma 4 LESÕES OCUPANDO ESPAÇO a - Carcinoma hepatocelular b - Abcesso c - Quisto d - Gomas

CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA 5 DOENÇAS FUNCIONAIS ASSOCIADAS A ICTERICIA a - Gilbert b – Crigler-Najjar c – Dubin-Johnson e Rotor d – Colestases da gravidez e recorrente benigna

CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA BILIAR 1 OBSTRUÇÃO BILIAR EXTRA-HEPÁTICA a - LITIASE b – ESTENOSE c – TUMOR 2 COLANGITE a – Séptica b – Cirrose biliar primária c – Colangite esclerosante d – Medicamentosa e - Tóxica

CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA VASCULAR 1 CIRROSE CARDÍACA E ESTASE PASSIVA CRÓNICA 2 TROMBOSE DA VEIA HEPÁTICA 3 TROMBOSE DA VEIA PORTA 4 MALFORMAÇÕES ARTERIOVENOSAS 5 DOENÇA VENO-OCLUSIVA

1 HEPATITE VIRAL (A, B, C, D, E, F) 2 ÁLCOOL 3 METABÓLICA a – Hemocromatose b – Doença de Wilson c – Deficiência de α1 antitripsina d – Fibrose quística e – Galactosemia f - Porfírias 4 DOENÇA BILIAR a – Obstrução biliar extra-hepática b – Obstrução biliar intra-hepática c – Cirrose biliar primária d – Colangite esclerosante primária CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

5 OBSTRUÇÃO DO FLUXO VENOSO a – Síndrome de Budd-Chiari b – Doença venosa-oclusiva c – Insuficiência cardíaca direita 6 FÁRMACOS, TOXINAS, DROGAS E QUÍMICOS 7 DOENÇAS IMUNOLÓGICAS a – Hepatite auto-imune 8 OUTRAS a – Sarcoidose b – Neoplasias primárias ou metastáticas c – Criptogénica CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA METABOLISMO DOS GLÍCIDOS a – Metabolismo da glicose diminuído (Hiperglicemia) b – Perturbações da neoglicogénese e da glicogenólise (Hipoglicemia) METABOLISMO DOS LÍPIDOS a – Défice de LCAT (Hipocolesterolemia) b – Síntese e reabsorção de sais biliares (Esteatorreia)

SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA METABOLISMO PROTEICO a – Aumento da amoníaco plasmático (encefalopatia) b – Aumento plasmático de aminoácidos aromáticos (alcalose metabólica) c – Aumento de falsos neurotransmissores (encefalopatia) d – Aumento de neurotransmissores inibidores (serotonina e GANBA) (encefalopatia) e – Hipoalbuminemia (edemas e ascite) f – Deficiente síntese de factores da coagulação dependentes da vitamina K : II, VII, IX e X (Diátese hemorrágica)

SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA FUNÇÃO BILIAR a – Conjugação ou eliminação da bilirrubina (icterícia) b – Fluxo biliar (colestase intra-hepática) (prurido) METABOLISMO HIDROSSALINO a – Retenção de sódio e água (edemas, ascite, hidrotórax) METABOLISMO HORMONAL a – Aumento dos níveis de estrogénios (ginecomastia, eritema palmar, aranhas vasculares)

SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA HEPATOMEGALIA ICTERÍCIA ASCITE EDEMAS *ERITEMA PALMAR *ANGIOMAS AUMENTO DAS PARÓTIDAS AUMENTO DAS GLÂNDULAS LACRIMAIS CLUBBING ESPLENOMEGALIA DIMINUIÇÃO DO TECIDO MUSCULAR *ALOPÉCIA GINECOMASTIA *ATROFIA TESTICULAR

SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

ESTÁDIOS CLÍNICOS DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ESTÁDIO I a – Asterixis (+), desorientação intermitente e confusão ESTÁDIO II a – Asterixis (++), sonolência e comportamento alterado ESTÁDIO III a – Asterixis (+/-), estupor, mas responde a estímulos dolorosos ESTÁDIO IV a – Asterixis (-), coma, não responde a estímulos Asterixis é um tremor grosseiro, em adejo, que se demonstra mais facilmente nas mãos

ASTERIXIS

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - PATOGÉNESE DESCONHECIDA a – Amónia (fígado bypassado) b – Mercaptanos (metionina) c – Ácidos gordos de cadeia curta d – Fenóis e – GABA f – Octopamina g – Aminoácidos aromáticos h – Benzodiazepinas endógenas

1 AUMENTO DA SOBRECARGA DE SUBSTÂNCIAS AZOTADAS a – Hemorragia gastro-intestinal b – Excesso de proteínas na dieta c – Azotemia d - Obstipação 2 ALTERAÇÕES ELECTROLÍTICAS a – Hipocaliemia b – Alcalose c – Hipóxia d - Hipovolemia 3 MEDICAMENTOS a – Opióides, tranquilizantes, sedativos b - Diuréticos 4 DOENÇA VENO-OCLUSIVA (cirurgia, infecção) FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: EEG

ASCITE

ASCITE Cirrose : Hipoalbuminemia (diminuição da pressão oncótica plasmática) Aumento da resistência vascular intra-hepática (aumento da pressão portal) Aumento da drenagem linfática hepática Diminuição do volume intravascular efectivo (diminuição da perfusão renal (Renina-angiotensina-aldosterona – retenção de Na+)

HIPERTENSÃO PORTAL

HIPERTENSÃO PORTAL

VARIZES ESOFÁGICAS: ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA

HIPERTENSÃO PORTAL: CONSEQUÊNCIAS

GINECOMASTIA

ARANHA VASCULAR

TESTES DE FUNÇÃO/LESÃO HEPÁTICA

ICTERÍCIA

HIPERGAMAGLOBULINEMIA

Amanita Phalloides ou Capuz da morte Intoxicação Maioria de casos de óbito por ingestão de cogumelos Toxinas termo-estáveis octapeptídicas bicíclicas (Faloidina e Amanotoxina) Faloidina ou falotoxina (acção rápida, dose letal: 0,2mg/kg) Responsável pelos sintomas iniciais GI da intoxicação, induzindo alterações da membrana do hepatócito e morte celular ↓ tensão de O2 Lesão hepatocelular (zona 3) Amanotoxina (acção lenta, dose letal: 0,1mg/kg) Interfere na transcrição do ADN: liga-se à polimerase II ARN do núcleo dos hepatócitos, bloqueando a síntese de proteínas necrose celular Dose Baixa: lesão predominantemente renal Alta: lesão hepatocelular (-amanitina)

Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte Amanita Phalloides Clínica da Intoxicação 1º Período de latência 5 a 20 horas 2º Sintomas GI intensos Diarreia aquosa Abdominalgias Vómitos (oligúria, choque, cianose) 3º Período sem sintomas 12 a 24 horas 4º Falência hepato-renal 48 horas Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte

Fígado Metabólica Circulatória Tóxica Microbiana Neoplasias Susceptibilidade Lesão Primária Lesão Secundária Metabólica Circulatória Insuficiência cardíaca Tóxica Alcoolismo crónico Microbiana Hepatite viral Infecções Neoplasias Carcinoma hepatocelular Metástases

Hepatopatia Aguda Crónica

Hepatopatia Induzida por Fármacos Intrínseca ou Esperada (paracetamol, tetracloreto de carbono) dose-dependente susceptibilidade individual dependente de factores genéticos Idiossincrática ou Imprevisível (halotano, clorpromazina, isoniazida) dependente de factores individuais: metabolização desenvolvimento da resposta imune Síndrome de Reye Esteatose hepática microvesicular Aspirina em crianças < 12 anos e síndrome febril viral Relação causal ainda não demonstrada Factores genéticos de susceptibilidade à toxicidade esperada  variantes do CYP e CAR Anatomia-patológica: sem distinção da hepatite viral Testes sangue

Alteração morfológica Hepatopatias Indução por Noxas Alteração morfológica Classe Substância Colestase Esteróide anabolizante Ansiolítico Antibiótico Bloqueador dos canais de cálcio Metiltestosterona Cloropromazina Eritromicina Nifedipina, Verapamil Estatose hepática Anticonvulsivo Antiarrítmico Oncoterapêutico Tetraciclina Valproato de Sódio Amiodarona Metotrexato Hepatite Hipotensor Hipoglicemiante oral Fenitoína Metildopa Isoniazida, Nitrofurantoína Troglitazona Granulomas Anti-inflamatório Inibidor da xantina-oxidase Sulfonamidas Quinidina Fenilbutazona Alopurinol Necrose Hidrocarboneto Metal Cogumelo Analgésico Solvente Tetracloreto de carbono Fósforo amarelo Amanita phalloides Acetaminofeno Dimetilformamida

Lesão de macromoléculas Hepatopatia Induzida por Fármacos Radicais livres de O2 Lesão de macromoléculas Peroxidação lipídica Inactivação: Proteínas Enzimas Receptores Transportes Lesões do ADN Clivagens polissacáridos

Hepatopatia Regeneração Lenta Perda de tecido hepático  capacidade de regeneração acentuada. Lesões contínuas  podem originar processo de regeneração patológico grave  Cirrose. Mediadores químicos envolvidos Hepatic Growth Factor (HGF ou factor de crescimento hepático) TGF-b

Insuficiência Hepática Aguda Virais Hepatites A e E Hepatites B e C Hepatite D Vírus Epstein-Barr Citamegalovírus Infecção aguda  infecção crónica infecção concomitante pelo vírus B

Hepatites Agudas Virais Inflamação do parênquima hepático Diagnóstico diferencial através de testes específicos

Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%) Hepatite A Picornavirus (RNA) Factores de virulência cápside contagioso em fase pré e pós-sintomática Transmissão fecal-oral Incubação – 1 mês (replicação viral lenta) Patogenicidade células NK e T citotóxicas indução por anticorpos, complemento e IFN- HAV – Picornavirus (RNA)  40% dos casos de hepatite viral aguda, transmissão fecal-oral, período de incubação aprox. 1 mês(replicação viral lenta);doença de instalação abrupta, nunca evolui p hepatite crónica e raramente dá hepatite fulminante  hepatite infecciosa ou benigna (pq mortalidade é quase 0). Factores de virulência: cápside (resistencia à inactivaçao), período contagioso abrange períodos pré e pós sintomático. Necrose dos hepatócitos é causada pela reacção do sistema imunitário ao vírus e não pela infecção em si. Populações de risco: áreas mal-saneadas, sobrelotadas. Alastra-se rapidamente numa comunidd, pq os infectados são contagiosos aind numa fase assintomática Países em desenvolvimento: ++ crianças, 80-90% população imunizada p o vírus Países desenvolvidos: população + idosa, mens de 20% de imunizados Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%) Prevenção saneamento básico higiene pessoal vacinação

Hepatite B Hepadnavirus (DNA) Transmissão – via sanguínea, sexual, parto Factores de virulência resistência a desinfectantes / esterilizantes desenvolvimento insidioso e assintomático da infecção Patogénese Replicação Viral (hepatotropismo) Contacto com HBV Libertação de antigénios HBs, HBc, HBe Infecção IFN-g HBV – Hepadnavirus (DNA)  350 milhões de portadores a nível mundial, important problema de saúde pública. transmissão através de contacto com fluidos corporais (sangue, esperma, leite materno), período de incubação de 3 meses. Desenvolvimento insidioso dos sintomas.1ª crise aguda, que evolui para hepatite crónica, podendo originar cirrose ou hepatocarcinoma. Co- infecção com HDV.Patogénese: imunidade celular e inflamação em resposta à infecção celular c HBV Incubação  3 meses(longa), geralmt sem sintomas(insidiosa), vírus não causa lesão celular ao replicar. Genoma do vírus incorpora-se no genoma nuclear e começam a ser sintetizados antigénios HBs/c/e. IFN-gama estimula produção de MHC pelas células infectadas, q expõem os Ags às células T citotóxicas, que vão desencadear resposta imune celular, inflamação e, por vezes, reacções de hipersensibilidade (p formação de complexos imunes). Consequências: degenerescência hepatocitária, com aumento de volume e necrose, sobretd na região centro-lobular.Infiltrado inflamatório constituído por linfócitos. Se a reacção for muito intensa, pode ocorrer 1 quadro de hepatite fulminante, com dano hepático permanente, cirrose hepática ou morte. Fase sintomática  Expressão MHC Destruição de hepatócitos Fase assintomática Apresentação de antigénios HBV ao sistema imune Activação citotóxicas células T

Leonel, 43 anos, arrumador de automóveis 1999 – Alteração das provas hepáticas Antecedentes pessoais Álcool – 120 g/dia Toxicodependente c/ injectáveis até aos 39 anos Exame objectivo Consciente, colaborante, Estigmas de alcoolismo Palpação do Abdómen Hepatomegalia ligeira Não se palpa baço

Leonel, 43 anos Exames Laboratoriais Hemoglobina 13 g/dL VGM 100 Plaquetas 180.000/mm3 Leucócitos 6.500/mm3 AST 125 U/L ALT 185 U/L Bilirrubina 1,2 mg/dl Taxa de protrombina 100%

Leonel, 43 anos Exames Laboratoriais Hemoglobina 13 g/dL VGM 100 Plaquetas 180.000/mm3 Leucócitos 6.500/mm3 AST 125 U/L ALT 185 U/L Bilirrubina 1,2 mg/dl Taxa de protrombina 100% Ac VHC Positivo

Diagnóstico mais provável?

Hepatite crónica Reacção necro-inflamatória Agregados linfóides nos tractos portais Apoptose de hepatócitos Fibrogenese progressiva Activação de células estreladas Activação do TGF-- of chronic viral hepatitis, including a diffuse necroinflammatory reaction, are present. In addition, lymphoid aggregates in portal tracts, epithelial damage of small bile ducts, and microvesicular and macrovesicular steatosis of hepatocytes are also commonly seen with chronic hepatitis C. A small but increased number of hepatocytes show features of apoptotic liver cell death. Liver fibrogenesis is enhanced, which contributes to the fibrosis and cirrhosis seen in late stages of chronic hepatitis C. Immunophenotyping of intrahepatic infiltrating inflammatory cells showed a predominance of T cells, with a significant proportion of CD41 and CD81 cells, suggesting that the host immune system is involved in liver disease pathogenesis (26). Expression of immune adhesion molecules was also upregulated, which may reflect active recruitment and priming of T cells in the liver of these patients (12).

Leonel, 52 anos, arrumador de automóveis 2008 – Aumento de volume abdominal, episódios de confusão Antecedentes pessoais Álcool – 120 g/dia Toxicodependente até aos 39 anos Exame objectivo Consciente, colaborante, Estigmas de alcoolismo e aranhas vasculares, ginecomastia, Palpação do Abdómen Sinal da onda liquida positivo – ascite moderada; esplenomegália, hepatomegalia dura, circulação venosa colateral Edemas dos membros inferiores

ASCITE

Leonel, 52 anos Exames Laboratoriais Hemoglobina 11 g/dL VGM 100 Plaquetas 80.000/mm3 Leucócitos 3.500/mm3 AST 25 U/L ALT 35 U/L Bilirrubina 1,6 mg/dl Taxa de protrombina 60 % Ac VHC Positivo

Hepatite B Resolução Depende: capacidade de desenvolver resposta imune contra o vírus  na hepatite aguda, necrose hepática maciça, reversível  necrose pouco extensa, permanência da infecção, progressão para hepatite crónica. Complicações: cirrose, hepatocarcinoma Infecção concomitante com agente d (HDV) hepatite fulminante, potencialmente mortal HBV – Hepadnavirus (DNA)  350 milhões de portadores a nível mundial, important problema de saúde pública. transmissão através de contacto com fluidos corporais (sangue, esperma, leite materno), período de incubação de 3 meses. Desenvolvimento insidioso dos sintomas.1ª crise aguda, que evolui para hepatite crónica, podendo originar cirrose ou hepatocarcinoma. Co- infecção com HDV.Patogénese: imunidade celular e inflamação em resposta à infecção celular c HBV Incubação  3 meses(longa), geralmt sem sintomas(insidiosa), vírus não causa lesão celular ao replicar. Genoma do vírus incorpora-se no genoma nuclear e começam a ser sintetizados antigénios HBs/c/e. IFN-gama estimula produção de MHC pelas células infectadas, q expõem os Ags às células T citotóxicas, que vão desencadear resposta imune celular, inflamação e, por vezes, reacções de hipersensibilidade (p formação de complexos imunes). Consequências: degenerescência hepatocitária, com aumento de volume e necrose, sobretd na região centro-lobular.Infiltrado inflamatório constituído por linfócitos. Se a reacção for muito intensa, pode ocorrer 1 quadro de hepatite fulminante, com dano hepático permanente, cirrose hepática ou morte.

Hepatite B Diagnóstico Início AgHBVc (= infecção aguda)  AbHBc Infecção precoce activa AgHBs Resolução e imunidade : AbHBs Infecção crónica : AgHBc = replicação e infecção HBcAb sem replicação e sem potencial infeccioso Infecção crónica AgHBs positivo Inflamação hepática Replicação vírica activa DNA HBV por hidridização AgHBc positivo Aumento das transaminases Biópsia hepática

Hepatopatias Colestase Pré-hepática Intra-hepática Pós-hepática

Colestase Hiperbilirrubinémia Conjugada  transportadores de membrana (S. Dubin-Johnson, Rotor) Obstrução ao fluxo biliar Não-conjugada Produção excessiva de bilirrubina Anemia hemolítica Reabsorção de sangue - hemorragia interna Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia Deficiência da captação hepática induzida por drogas def. enzimática genética – S. Gilbert Deficiência da conjugação hepática Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar hepatite viral ou induzida por drogas cirrose

Obstrução pré-hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Não-conjugada Produção excessiva de bilirrubina Anemia hemolítica Reabsorção de sangue - hemorragia interna Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia Deficiência da captação hepática induzida por noxas def. enzimática genética – S. Gilbert Obstrução pré-hepática

Obstrução intra-hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Não-conjugada Deficiência da conjugação hepática Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar hepatite viral ou induzida por drogas cirrose Obstrução intra-hepática

Obstrução pós-hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Conjugada  transportadores de membrana (Síndrome Dubin-Johnson, Rotor) Obstrução fluxo biliar Obstrução pós-hepática

Hepatopatia Aguda Clínica Evolução de sintomas e sinais num período < 3 meses Prevalência de sintomas e sinais num período < 6 meses Tipo depende do período entre o aparecimento de icterícia e o desenvolvimento de encefalopatia Hiperaguda: < 7 dias Aguda: 8 a 28 dias Subaguda: 5 a 12 semanas

Sintomas e sinais frequentes Hepatopatia Aguda Sintomas e Sinais Dependentes da etiologia Sintomas e sinais frequentes Laboratório  Bilirrubina sérica (> 300 µmol/L  grave)  AST e ALT  Tempo de protrombina (medidor da gravidade) Hipoglicémia Hiponatrémia Hipomagnesémia Alcalose respiratória Acidose metabólica

Hepatite Viral Aguda Sintomas e Sinais Lesão hepática estabelecida Urina escura Fezes brancas Icterícia (+ tardia) Hepatomegália Dor hipocôndrio direito Encefalopatia Fase inicial Anorexia Náuseas Vómitos Astenia Mal estar geral Artralgias Mialgias Cefaleias Fotofobia Faringite Tosse Sintomas gripais Febre – 38 a 39 ºC (hepatite A e E) Laboratório  AST e ALT (ALT>AST)  Bilirrubina Neutropenia e linfopenia transitórias, seguidas por linfocitose (com linfócitos atípicos)  g-globulina IgG e IgM aumentadas Menor frequência Colestase - obstrução biliar extrahepática (raro) Esplenomegália Adenopatias cervicais

Insuficiência Hepática Aguda ENCEFALOPATIA Alteração da neurotransmissão nos SNC e SNeuro-muscular, associada à [amónia] elevada no sangue Edema citotóxico (tumefacção dos neurónios cerebrais) Edema vasogénico (lesão da barreira hemato-encefálica) Hipertensão intracraniana Hipoperfusão e lesão neurológica

Insuficiência Hepática Aguda COLESTASE Sintomas e Sinais Astenia Icterícia Prurido Xantomas Síndrome de mal-absorção Laboratório Fosfatase alcalina e g-glutamil transpeptidase aumentadas Défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, K)