Antibioticoterapia nas infecções multirresistentes Universidade do Estado do Rio de Janeiro Faculdade de Ciências Médicas Disciplina de Farmacologia I Painel II Antibioticoterapia nas infecções multirresistentes

Introdução Terapia antimicrobiana tem se tornado cada vez mais complicada devido ao aumento das taxas de resistência aos antimicrobianos e o número crescente de pacientes com doenças graves e complexas. As taxas de infecção hospitalar e resistência aos antibióticos são muito mais elevadas na UTI. Até 70% das infecções hospitalares são causadas por microorganismos resistentes a uma ou mais drogas. Fatores podem contribuir para este aumento: utilização de técnicas e procedimentos mais invasivos; má higiene das mãos; lapsos na técnica asséptica; pressão seletiva sobre os antibióticos devido à utilização inadequada; e fatores específicos relacionados ao paciente.

A resistência microbiana na doença aguda está aumentando para ambos os organismos gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e espécies de Enterococcus resistentes à Vancomicina (VRE). E para os microorganismos gram-negativos multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter espécies, e espectro alargado de β-lactamase (ESBL) produtora de toxinas de Escherichia coli e Klebsiella. Resultado: aumento da mortalidade. Reconsideração do uso de terapias potencialmente mais tóxicas e mais antigas contra esses organismos, como a Polimixina.

Fatores envolvidos na transmissão das infecções por patógenos resistentes aos antimicrobianos Transmissão cruzada: O caráter urgente dos cuidados e das condutas médicas não permitindo a devida técnica de assepsia, a lavagem correta das mãos e pela transferência de pacientes criticamente doentes, inconscientemente colonizados ou infectados com essa bactéria Sistema de defesa A infecção por patógenos resistentes aos antimicrobianos guarda relação direta com a integridade do sistema de proteção do indivíduo (proteção imunológica, a proteção das barreiras físicas),outras doenças graves associadas ou de curso subclínico, sistema imune deprimido, desnutrição, e um histórico de freqüentes internações. Uso de antimicrobianos Fator mais importante no desenvolvimento da resistência antimicrobiana. Há correlação entre antibióticos e a resistência bacteriana em nível hospitalar.

Princípios gerais do uso de antibióticos na UTI É conveniente começar com um amplo espectro e após os resultados da cultura e do antibiograma realizar um estreitamento da cobertura antibiótica. Fatores epidemiológicos devem ser considerados. O conhecimento do local da infecção ajuda a prever o mais provável patógeno que seria o alvo do tratamento. O emprego de um procedimento controle (ex. drenagem de abscesso e debridamento cirúrgico) pode ser o principal tratamento para infecções com antibióticos fornecendo suporte ao tratamento. Diminuição do tempo para o início do tratamento antibiótico adequado é importante, principalmente na prevenção de um possível choque séptico.

A duração da antibioticoterapia deve ser definida para limitar o regime do uso de antibiótico,evitando a utilização desnecessária de antibióticos. Os princípios de farmacodinâmica e farmacocinética devem ser levados em consideração quando se projetam esquemas antimicrobianos. Concentrações subótimas de antibióticos no local da infecção podem contribuir para a aquisição de resistência microbiana e falha no tratamento. Utilização de terapia combinada, envolvendo dois agentes de diferentes classes para proporcionar sinergia ou efeitos aditivos é frequentemente adotado no tratamento de infecções graves e para seletos agentes patogênicos como Pseudomonas aeruginosa . A terapia combinada, apesar de não ser associada a nenhuma redução da mortalidade, pode ser utilizada inicialmente para aumentar a chance de ter administrado uma droga com atividade contra o patógeno agressor.

Antibióticos podem ser divididos entre fármacos que são concentração-dependente e drogas que independem da concentração para matar patógeno. Os antibióticos concetração-dependente promovem erradicação mais rápida de bactérias com altas concentrações (aminoglicosídeos, Colistina e Fluoroquinolonas). A eficácia máxima está associada frequentemente com altas doses. Os antibióticos concentração independente apresentam eficácia máxima com a manutenção de uma concentração acima da concentração inibitória mínima dos patógenos (penicilinas, carbapenêmicos e cefalosporina)

MICRO-ORGANISMOS RESISTENTES: VRE: enterococcus resistente à Vancomicina Mecanismo de resistência: a Vancomicina se liga ao peptídeo D-alanil-alanina e inibe a síntese de parede bacteriana, atuando como bactericida. As espécies resistentes à vancomicina substituem o peptideoglicano D-alanil-alanina por D-alanil-lactato ou D-alanil-serina e com isso impedem a ação da vancomicina já que ela possui baixa afinidade a esses novos peptídeos. MRSA: S. aureus resistentes à oxacilina/meticilina Mecanismo de resistência: produção de uma proteína específica, a PBP 2a, codificada pelo gene mecA. Esta PBP 2a mostra baixa afinidade não só a oxacilina e a meticilina, como contra praticamente todos os antibióticos β-lactâmicos. Atualmente, as infecções por MRSA, que antes eram restritas ao ambiente hospitalar, já ocorrem na comunidade (CA-MRSA). Tratamento: Vancomicina, Linezolida, Daptomicina, Quinupristina e Tigeciclina.

Pseudomonas aeruginosa Mecanismos de resistência: Hiper-expressão de bombas de efluxo Produção de β-lactamases. Baixa permeabilidade da membrana externa. Tratamento: cefalosporina de 4ª geração (cefepima), fluorquinolonas (cirpofloxacina), Penicilinas anti-pseudomonas de espectro estendido (piperacilina-tazobactam), carbapenens (Imipenem, Doripenem). Acinetobacter Mecanismo de resistência: Produção de β-lactamases cromossomais ou plasmidiais (AmpC). Produção de ESBL. Diminuição da permeabilidade das membranas externas, alteração na afinidade das proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs) e, raramente, pela hiper-expressão de bombas de efluxo. A expressão de metalo-β-lactamases (MBLs) a expressão de oxacilinases (OXA). Além disso, também podem expressar bombas de efluxo. Tratamento: Tigeciclina, Carbapenens (padrão ouro), Colistina.

ESBL (β-lactamases de espectro ampliado) produzidas por Klebsiella e E ESBL (β-lactamases de espectro ampliado) produzidas por Klebsiella e E.coli A produção de ESBL é mediada por plasmídeos. Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae são as espécies bacterianas mais comumente encontradas produzindo ESBL. São resistentes a cefalosporinas de amplo espectro, penicilinas de amplo espectro, aminoglicosídeos e fluorquinolonas. As ESBL hidrolizam as cefalosporinas (exceto as cefamicinas) e os monobactâmicos, não hidrolizando, os carbapenêmicos. Produção de ESBL pode ser induzida durante a terapêutica antimicrobiana. Tratamento: Tigeciclina, Carbapenens.

Agentes antibióticos específicos para patógenos Gram-positivos e sua aplicação nas infecções resistentes ♦ Vancomicina Droga bactericida glicopeptídica que inibe a síntese da parede bacteriana. Espectro de atividade: infecções por bactérias gram-positivas aeróbicas e anaeróbicas, incluindo MRSA, Streptococcus pneumoniae resistentes, as espécies de Enterococcus e Clostridium difficile. Também usada em graves infecções, susceptíveis à penicilina, em pacientes intolerantes à penicilina ou cefalosporina. Mecanismo de ação: Vancomicina consegue se ligar ao D-alanil-D-alanina e inibir a síntese bacteriana.

♦ Linezolida Bacteriostático que inibe o início da síntese da proteína do ribossomo 50S. Espectro de atividade: organismos aeróbicos gram-positivos(MRSA,espécies de Enterococcus, e Streptococcus).Também apresenta atividade contra coco gram-positivos aeróbios e anaeróbios, alguns aeróbios gram-negativos, espécies de Nocardia e espécies de Mycobacteria. Tratamento de infecções complicadas de pele, pneumonia nosocomial e no tratamento alternativo de por patógenos Vancomicina-resistente, como infecções por Enterococcus faecium Vancomicina-resistente.

♦ Daptomicina Bactericida que se ancora a membrana bacteriana alterando-a e prejudicando a síntese de macromoleculares dependentes de potássio, o que leva a morte celular. Espectro de atividade: maioria das infecções aeróbias gram-positivas, como MRSA e VRE. É aprovado para uso em complicações na pele e bacteremia de S. aureus tendo ou não endocardite infecciosa.

♦ Quinupristina / Dalfopristina Antibacteriano da classe das estreptograminas, é uma combinação de um estreptogramina A (Dalfopristina) e estreptogramina B (Quinupristina) Cada componente apresenta uma atividade bacteriostática,mas a combinação sinérgica é frequentemente bactericida. Espectro de atividade: cocos gram-positivos como S.aureus, MRSA, E. faecium, Vancomicina resistente E. faecium, S. pneumoniae, e outros streptococcus. Tratamentos em adultos com infecções causas por Enterococcus faecium Vancomicina-resistentes, com bacteremia concomitante e para tratamento de infecções cutâneas.

Agentes antibióticos específicos para patógenos Gram-negativos e sua aplicação nas infecções resistentes ♦ Colistina Peptídeo policatiônico concentração-dependente que age como detergente pela dissolução da membrana lipopolissacarídica, resultando em injuria da célula bacteriana. Boa atividade contra pseudomonas e do acinetobacter multiresistentes. Espectro de atividade: vasta variedade de organismos gram negativos Devido ao seu potencial tóxico deve ser reservado a bactérias multidroga-resistentes como Pseudomonas, Klebsiella e Acinetobacter quando há poucas opções viáveis. Deve ser utilizada com cautela para ajudar a preservar a sua atividade enquanto possível.

♦ Tigeciclina Glicilciclina derivada da tetraciclina. bacteriostático e inibidor da síntese protéica bacteriana pela ligação à subunidade do ribossomo 30s. Espectro de atividade: o único que possui uma vasta cobertura tanto para organismos gram negativos(Klebsiella species produtoras de ESBL e Acinetobacter species ), quanto para gram positivos( MRSA e VRE ).E também espécies anaeróbias como Bacteroides fragilis Não tem atividade contra Pseudomonas, Morganella e Providencia species, por isso tem funcionalidade restrita contra doenças graves relacionadas à Pseudomonas.

♦ Carbapenens: meropenem, imipenem, ertapenem, doripenem Beta-lactâmicos que tem atividade bactericida contra uma grande variedade de gram-negativos, gram-positivos e anaeróbios incluindo a maioria de patógenos resistentes. Ertapenem não tem cobertura para Pseudomonas e Enterococus species e, portanto, não é usual para tratamento de infecções nosocomiais quando há suspeita de agente multidroga resistente Mecanismo de ação: similar aos outros beta-lactâmicos;a ligação à proteínas PBP e impedimento da ligação cruzada da parede celular bacteriana, desestabilizando-a.

♦ Penicilinas anti-pseudomonas de espectro estendido (piperacilina-tazobactam) Ureído derivado semi-sintético de penicilina. Espectro de atividade: bactericida contra muitos organismos gram-negativos comuns e gram-positivos, incluindo as espécies sensíveis à penicilina de Streptococcus, Enterococcus e os Staphylococcus, Pseudomonas, Enterobacter e Serratia sensíveis à meticilina. Mecanismo de ação: semelhante ao de outros antibióticos beta lactâmicos. A droga se prende às proteínas de ligação da penicilina e inibe a síntese da parede celular da bactéria prevenindo a ligação cruzada de peptideoglicanos.

♦ Fluoroquinolonas: ciprofloxaxina, levoflaxina, moxifloxacina Compostos sintéticos com atividade contra um largo espectro de patógenos e cada agente apresenta um perfil único. As Fluoroquinolonas têm atividade limitada contra espécies de Staphylococcus Fluoroquinolonas têm excelente penetração tecidual o que permitem o tratamento de infecções profundamente instaladas, como infecções intra-abdominais, osteomielites e infecções do trato respiratório. A ciprofloxacina é o mais ativo contra organismos gram-negativos, incluindo Pseudomonas, mas não é eficaz contra espécies de Streptococcus ,não sendo utilizada em infecção do trato respiratório. O principal alvo da ciprofloxacina é a DNA-girase, tendo largo espectro de atividade em gram-negativos. A levofloxacina e moxifloxacina, atuam tanto na DNA-girase quanto na topoisomerase IV, tendo amplo espectro contra gram-positivos.

♦ Cefalosporinas de quarta geração Família de largo espectro de drogas beta lactâmicas As drogas são classificadas em “gerações” baseadas no seu espectro de atividade e, geralmente, as drogas melhoram a cobertura de gram-negativos desde a primeira até a quarta geração. Mecanismo de ação: liga-se às proteínas de ligação de penicilina e interferindo com a ligação cruzada da parede celular bacteriana Cefepima: Cefalosporina de quarta geração de amplo espectro de ação e possui eficácia em gram-positivos maior se comparado às cefalosporinas de terceira geração. É eficaz também sobre muitos gram-negativos, inclusive Pseudomonas e Enterobacter e com atividade contra bactérias gram-positivas, como as cepas suscetíveis à meticilina de Staphylococcus aureus. utilizável em uma variedade de infecções sérias, incluindo septicemia, pneumonia, inflamações do tecido conjuntivo, meningite, infecções intra-abdominais e neutropenia febril.

Conclusão A resistência aos antibióticos vem crescendo tão rapidamente, superando inclusive a capacidade das indústrias farmacêuticas em desenvolver e comercializar novos medicamentos. Devido à escassez de agentes modernos para tratar infecções resistentes, os clínicos devem usar antibióticos de forma criteriosa e apropriada para limitar possíveis induções de resistência nos microorganismos. Ao tratar infecções graves é mais apropriado que o esquema terapêutico seja de caráter abrangente. Usam-se doses inicialmente agressivas para uma cobertura inicial adequada para agentes patogênicos resistentes. E, ao mesmo tempo, evitar o uso desnecessário do antibiótico que poderá gerar resistência bacteriana, para isso deve-se providenciar em menor tempo possível culturas de sangue, urina, saliva ou outras fontes de suspeitas, de preferência colhidas antes da administração de qualquer antibiótico.

Maria Fernanda Azevedo Obrigada. Boa tarde! Grupo: Bruno Linhares Camila Ramos Carolina Isidoro Cesar Veiga Karine Bossan Leandro Azevedo Luana Gonçalves Luiza Coutinho Maria Fernanda Azevedo Máyra Brunelli Sâmia Soares