TUMORES GINECOLÓGICOS Câncer de ovário

Apresentação A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) foi fundada em 1964 e, desde então, tornou-se a principal organização voltada aos profissionais que lidam diariamente com o câncer em todo o mundo. Sua missão é promover o combate à doença, habilitando seus membros a oferecer o que existe de melhor em termos de tratamento para os seus pacientes. Para isso, investe maciçamente em pesquisa e é reconhecida por promover educação continuada de alto nível.   Todos os anos, a ASCO organiza seu congresso, reunindo os mais renomados profissionais do mundo em todas as áreas da Oncologia. O Grupo Oncoclínicas não poderia deixar de comparecer a esse evento. Em linha com o nosso objetivo de sermos um Grupo de referência em Oncologia, estivemos presentes com mais de 80 oncologistas em Chicago, coletando os principais e mais atualizados dados científicos. O contato direto com profissionais de destaque, o intenso compartilhamento de informações, assim como a troca de experiências cotidianas, criam um ambiente favorável para o aprendizado. E, por meio do Instituto Oncoclínicas, compilamos as informações mais relevantes do evento, transformando-as em um slide kit didático, versátil e inovador para facilitar o estudo, a atualização e a criação do seu próprio banco de aulas. A seguir, temos o prazer de disponibilizar a vocês o “Highlights da ASCO 2016”. Cordialmente, Diretoria Científica Instituto Oncoclínicas

essencialmente educacional. CONFLITOS DE INTERESSE Esses slides estão isentos de conflitos de interesses e possuem finalidade essencialmente educacional.

Câncer de Ovário - Hormonioterapia de manutenção na doença de baixo grau - Uso de platina na doença recidivada - Inibidor da PARP no tratamento de manutenção - QT Intraperitoneal

Hormonioterapia de manutenção para mulheres com carcinoma seroso de baixo grau do ovário ou peritônio

Racional do estudo Tumores caracterizados por quimiorresistência, diagnóstico em idade mais precoce, longa sobrevida global e aberrações na via de sinalização da MAP quinase. Ausência de trials prospectivos para tal abordagem terapêutica na primeira linha. Dados retrospectivos do MD Anderson sugeriam >40% de doença persistente após QT de 1ª linha, <5% de taxa de resposta objetiva com QT neoadjuvante e <5% de resposta quando de tratamento de resgate, tanto na doença platinossensível quanto na doença platinorresistente. *Grabowski et al. Gynecol Oncol 2016

Racional do estudo Alta expressão de receptor de estrógeno e progesterona. Wong et al. Int J Gynecol Pathol 2007 Hormonioterapia para doença recorrente foi associada a taxa de resposta objetiva (ORR) de 9%, doença estável (SD) de 66% e sobrevida livre de progressão (PFS) de 7,4 meses. Gershenson et al. Gynecol Oncol 2012 Prognóstico pior em mulheres com menos de 35 anos. Gershenson et al. Gynecol Oncol 2015

Objetivo do estudo Avaliar desfechos associados a hormonioterapia de manutenção versus acompanhamento nas pacientes submetidas a cirurgia citorredutora e quimioterapia baseada em platina em mulheres com carcinoma de baixo grau estádios II-IV do ovário ou peritônio. Métodos: retrospectivo, 1981-2013, desfecho primário PFS e desfecho secundário sobrevida global (OS).

Desenho do estudo Após análise inicial de mais de 500 casos, pouco mais de duzentos preencheram os critérios de inclusão.

Dados demográficos Duração média de hormonioterapia: 33,3 meses.

Resultados: sobrevida livre de progressão 40% dos pacientes que usaram hormonioterapia não recorreram, contra 12% entre os do grupo controle.

Resultados: sobrevida global Ganho em sobrevida global: 115 vs 98 meses.

Resultados: sobrevida livre de progressão nas pacientes submetidas a citorredução ótima Mais uma vez, as mulheres que receberam hormonioterapia alcançaram sobrevida melhor.

Resultados: sobrevida global em mulheres submetidas a citorredução ótima Esse grupo de mulheres também se beneficiou da hormonioterapia (191 vs 106 meses).

Conclusões Mulheres com neoplasia de ovário de baixo grau estádios II-IV que receberam hormonioterapia após tratamento primário obtiveram melhores desfechos quando comparadas com aquelas que fizeram apenas o acompanhamento convencional. Os resultados desse trabalho podem modificar a prática clínica atual, no entanto, novos estudos para investigação complementar e prospectiva são recomendados.

Neoplasia maligna de ovário Estudo: MITO 8

Racional do estudo Os pesquisadores partiram do pressuposto de que terapias sem platina estenderiam artificialmente o intervalo livre de platina, melhorando os resultados de uma segunda terapia baseada em platina. Nos últimos 20 anos, drogas como paclitaxel, topotecano, doxorrubicina lipossomal e trabectedina (mais recentemente) se prestavam a essa terapia não baseada em platina. Na Itália, os pesquisadores do grupo do Dr. Pignata recuperaram o seguinte dado: 35% das pacientes recebiam QT não baseada em platina entre 6 e 12 meses da última dose de platina.

Objetivo do estudo O MITO-8 é um estudo randomizado, financiado por verbas não oriundas da indústria farmacêutica, aberto, fase III, que avaliou se prolongar o intervalo livre de platina através do uso de monoterapia com outros quimioterápicos não platinantes melhoraria a sobrevida de pacientes portadoras de câncer de ovário parcialmente sensíveis a platina. Desfecho primário: sobrevida global. Desfechos secundários: sobrevida livre de progressão após segundo tratamento. Taxa de resposta global. Toxicidade global. Sobrevida livre de progressão após tratamento de primeira linha. Qualidade de vida durante o tratamento.

Desenho do estudo Critérios de inclusão: diagnóstico histológico ou citológico de câncer de ovário, com recorrência entre 6 e 12 meses da última dose de platina, exposição a 2 ou menos linhas prévias de QT, PS 0-2, neuropatia periférica residual < G3 e funções orgânicas normais.

Desenho do estudo Poder 80%. SG esperada no braço padrão 18 meses e 27 meses no braço experimental. HR de 0.67. Eventos necessários para análise final: 193. O estudo foi iniciado em fevereiro de 2009, mas em 2011 teve o recrutamento suspenso, em 2012 o desenho foi alterado e, em outubro de 2015, o estudo foi fechado por lento recrutamento. Em março de 2016, a análise final foi feita após 141 eventos.

Desenho do estudo O autor coloca que a forma de financiamento (recursos limitados) e dependência de universidades e serviços públicos, além da legislação diversa entre os países, levaram aos problemas no recrutamento e interrupção do mesmo antes de totalizar o número de eventos previstos.

Desenho do estudo Fluxograma dos pacientes incluídos no estudo.

Características das pacientes

Tipos de quimioterapias

Sobrevida livre de platina após 1º tratamento Em ambos os cenários, o braço experimental tem resultados superiores.

Resultados: sobrevida global Avaliação de resposta

Conclusões do estudo O trabalho do Dr. Pignata et al. apresenta limitações importantes, mas é baseado em um racional perfeito e bem desenhado. Apesar das limitações, o estudo mostra que o prolongamento artificial do intervalo livre de platina a partir do uso de terapias não baseadas em platinas tem impacto negativo nos desfechos (primário e secundários) naquelas pacientes com câncer de ovário que apresentam recidiva da doença após 6 a 12 meses da quimioterapia com platina. E que o retratamento imediato com quimioterapia baseada em platina segue como estratégia de tratamento-padrão para tal perfil de paciente.

Neoplasia maligna de ovário Estudo: Estudo 19

Estudo 19 Estudo fase II, doença platinossensível e submetida a olaparibe de manutenção. Também foi testada a presença de mutação do BRCA. End-point primário: sobrevida livre de progressão. End-point secundário: sobrevida global.

Estudo 19 O racional do estudo se baseou na evidência de que pacientes com mutação do BRCA obtiveram os melhores resultados na manutenção do tratamento com olaparibe. E no fato de que o tempo para primeiro e segundo tratamentos subsequentes também foi maior no grupo de mulheres tratadas com olaparibe de manutenção. O Estudo 19 não foi desenhado para mostrar diferença significativamente estatística quanto a sobrevida global.

Estudo 19 No entanto, após 77% de maturidade (5,9 anos), os dados gerados pelo estudo foram avaliados quanto à sobrevida global entre suas populações. Resultados: pacientes que receberam manutenção com olaparibe alcançaram dois meses a mais de sobrevida global.

Estudo 19 Na análise de sobrevida global, separando as populações de acordo com a ausência ou presença de mutação germinativa do BRCA, o resultado é superior. Resultados: as mulheres com mutação germinativa do BRCA viveram 4,7 meses mais do aquelas sem a mutação. HR: 0.62

Estudo 19 Tempo em uso de olaparibe até a primeira progressão da doença (end-point secundário). Naquelas pacientes com mutação do BRCA, o tempo até progressão da doença e início de primeiro tratamento foi de 15,6 meses. Em outro momento da apresentação, a mesma avaliação foi feita para pacientes sem mutação do BRCA e 12,9 meses foi o tempo de uso da droga até primeira progressão.

Estudo 19 Tempo em uso de olaparibe até a segunda progressão da doença (end-point secundário). O grupo mutado alcançou 22 meses (HR 0.41) até segundo tratamento, já nas pacientes sem a mutação do BRCA esse mesmo intervalo foi de 17 meses (HR 0.62).

Estudo 19 Como análise não planejada e sem nenhum poder estatístico, os autores avaliaram o resultado do tratamento na população de pacientes com mutação somática do BRCA. (n=20) A análise mostra tendência de que os tumores dessas pacientes sejam ainda mais respondedores ao inibidor de PARP.

Conclusões do Estudo 19 Após análise dos dados com 77% de maturidade (5,9 anos de acompanhamento), a sobrevida global é superior naquelas pacientes com câncer de ovário platinossensível que receberam olaparibe de manutenção se comparada com placebo (HR=0.73). Naquelas pacientes com mutação do BRCA, o ganho é ainda maior, HR=0.62 Os intervalos para o primeiro e para o segundo retratamentos também foram maiores nas pacientes que usaram olaparibe de manutenção e, mais uma vez, superiores naquelas pacientes com mutação do BRCA. Tais achados mostram que a droga deverá trazer ganhos reais às pacientes que forem expostas a ela, quando estiver disponível no mercado do Brasil.

Neoplasia maligna de ovário Quimioterapia intraperitoneal vs QT dose densa.

Quimioterapia intraperitoneal – Hasegawa et al. Estudo fase II, multicêntrico, avaliou o uso da quimioterapia intraperitoneal (QT IP) com carboplatina e paclitaxel dose densa via intravenosa em pacientes submetidas à citorredução subótima de carcinomas epiteliais de ovário ou primários do peritônio. Os autores partiram da atual evidência de que dois tipos de procedimento trouxeram ganho em sobrevida global em pacientes com neoplasia de ovário: primeiro, a quimioterapia intraperitoneal com cisplatina (estudos fase III > GOG 104, GOG 114 e GOG 172, além de metanálise do NCI); segundo, a QT dose densa (QTdd) com carboplatina e paclitaxel (JGOG 3016, MITO 7 e GOG 262).

Quimioterapia intraperitoneal – Hasegawa et al. O estudo levou ainda em consideração o perfil de toxicidade dos dois tratamentos. A QT IP tem maior toxicidade (especialmente no GOG 172) e não trial comparando uso de carboplatina. E a QTdd com carboplatina e paclitaxel é questionada quanto à validade em outras etnias e raças que não as asiáticas. Mas acreditando que a carboplatina IP poderia ser menos tóxica que a cisplatina IP e que a combinação de carboplatina e paclitaxel dose densa é superior à carbo e paclitaxel convencional, os autores se propuseram à combinação de QT IP com carboplatina em associação com paclitaxel dose densa intravenoso naquelas pacientes com tratamento cirúrgico subótimo.

Desenho do estudo – Hasegawa et al. End-point primário: taxa de resposta objetiva (RECIST 1.0). End-point secundários: sobrevida livre de progressão, sobrevida global, segurança e biomarcador.

Presented By Kosei Hasegawa at 2016 ASCO Annual Meeting

Aderência ao tratamento Dados demográficos Aderência ao tratamento Pacientes incluídas no estudo entre março de 2009 e março de 2012. Estudo encerrado em março de 2014, 24 meses após a última paciente ter sido incluída.

Resultados do estudo – Hasegawa et al. Resposta objetiva da análise dos dados de 71 pacientes. OS 55.5 meses (33.7-∞), CI 95%. PFS: 18.3 meses (15.5-20.2), CI 95%.

Resultados efeitos adversos – Hasegawa et al. Alta ocorrência de neutropenia G3/4, mas 11% de complicação de cateter (valor muito inferior ao do estudo pivotal GOG172). Perfil de toxicidade muito semelhante ao do esquema dose densa do JGOG 3016.

Conclusões – Hasegawa et al. Tanto sobrevida livre de progressão quanto sobrevida global, o esquema de carboplatina IP + paclitaxel dose densa IV se mostrou eficaz no tratamento do câncer de ovário pós ressecção subótima. Menos de 50% das pacientes completou os 6 ciclos de quimioterapia. E, sendo um estudo fase II, os autores sugerem a realização de um novo trabalho fase III a fim de definir a melhor abordagem dessas pacientes: “Seria a QT com carboplatina IP + paclitaxel dose densa superior a carboplatina IV + paclitaxel dose densa?”.