Farmacogenética Farmacogenômica A promessa da medicia personalizada

Farmacogenética Estudo de como as diferenças genéticas de um único gene influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade) Farmacogenômica Estudo de como as diferenças genéticas de múltiplos genes (genoma) influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)

O Conceito de Farmacogenética Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.

Potencial da Farmacogenômica Pacientes com o mesmo diagnóstico 1 2 Respondedores ou não predispostos a toxicidade Não respondedores ou resp. tóxicos Tratamento com droga alternativa ou dose alternativa Trat. com droga e dose convencionais

O Fundamento de Farmacogenômica: Diferenças no código genético entre as pessoas Mutação: diferença no código de DNA que ocorre em menos de 1% da população Frequentemente associada com doenças raras. - fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington Polimorfismo: diferença do código de DNA que ocorre em mais de 1% da população Um polimorfismo único é menos provável de ser a principal causa de uma doença. Polimorfismos muitas vezes não têm impacto visível na clínica

Distribuição Normal Frequência Atividade

Distribuição Polimórfica

Eficácia

Reações Adversas – Efeitos Colaterais 56% das drogas que causam EC são metabolizados por enzimas de fase I (altamente polimórfica, dos quais 86% são P450 CYP. Apenas 20% dos fármacos associados com EC são substratos para as enzimas não polimórficas. EC causam ~100 000 mortes / ano nos EUA. Até 7% de todas as internações hospitalares no Reino Unido e Suécia são devido aos EC. Os EC custam a sociedade americana 100 bilhões dólares.

Farmacogenética Alvos do medicamento Transporta-dores Enzimas metabolisadoras Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Farmagenômica Distribuição Absorção Excreção Farmacogenômica Afinidade do receptor pela droga Droga atuando em produtos gênicos Curr Probl Cardiol, May 2003

Polimorfismos Genéticos Farmacocinética Farmacodinâmica Transportadores Ligação em proteínas plasmáticas Metabolismo Receptores Canal de íons Enzimas Anticorpos

Reações de fase I e fase II

Vias de metabolismo das drogas Fase I: oxidação redução hidrólise Fase II: glucuronidação (hidrosol.) sulfatação (hidrosol.) acetilação metilação

Reações de Fase I Converte os xenobióticos a um produto mais polar (hidrosolúvel) e ou mais reativo por expor ou inserir um grupo polar como: radical hidroxila entre outros. Pode ativar drogas.

Reações de Fase II Aumenta a solubilidade por conjugação da molécula do xenobiótico com radicais tais como glucuronato, sulfato, acetato, glutationa, glicina e grupos metila. Costumam ser reações mais rápidas. Na sua maioria são reações para excreção não para ativação.

Polimorfismos no metabolismo

Enzimas do Citocromo P450 (CYP450) Sistema enzimático mais importante. Biosíntese e degradação de compostos endógenos ( esteróides, lipídios, vitaminas) Degradação de compostos exógenos (dieta, ambiente, medicação) Altamente polimórfica.

UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASE Previne o acúmulo de compostos lipofílicos e inicia a sua eliminação por meios mais hidrofilicos. Conjuga o radical hidrofílico glucurônico do UDPGA Duas famílias: UGT1A1 e UGT2A/ 2B Membros do UGT1A são todos codificados pelo mesmo locus gênico. UGT2 são codificados por diversos genes duplicados.

Tamoxifeno

É o mais comum entre as mulheres. Câncer de Mama É o mais comum entre as mulheres. Fatores de risco: - História Familiar - Nuliparidade - Menarca precoce - Envelhecimento - Histórico pessoal Impactos: 12% irão sofrer da doença. 3.5% irão morrer desse tipo de câncer.

Tratamento do cancer hormônio dependente TAMOXIFENO Seletivo para o receptor de estrógeno Atua como anti-estrógeno no tecido mamário – agonista. Dose: 20mg/dia por 5 anos. Tratamento do cancer hormônio dependente

CYP2D6 ER MTHFR Leiden Protrombina Perfil TAMOXIFENO CYP2D6 ER MTHFR Leiden Protrombina

1. Gene Citocromo P450 2D6. Ativação da droga  2. Gene Receptor de Estrógeno (RE-Pvu e RE-Xba) – A presença destes polimorfismos no gene RE está associada com a menor disponibilidade de sua enzima, podendo estar associada com a absorção do Tamoxifeno. 3. Gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (Ala222Val) – A presença do polimorfismo no gene MTHFR está associada com baixos níveis de folato, o que pode modificar a resposta tumoral ao tratamento com Tamoxifeno, uma vez que a atividade da droga é depende da interação com o metabolismo do folato.  4. Gene Fator V de Leiden (Arg506Gln) – A ocorrência deste polimorfismo está associada com o aumento do risco para trombose. Entretanto, o impacto desse risco pode diferir, dependendo da idade, consumo de certos medicamentos, hormônios, estilo de vida, etc.  5. Gene Protrombina (G20210A) – A presença do polimorfismo pode estar relacionada ao risco de embolia pulmonar e trombose venosa cerebral, sendo que alguns estudos sugerem também o risco de trombose arterial.

Farmacogenética

ESR1, ESR2 Perda do exon 5 = ERd5 Receptor mutado Não é reconhecido pelo tamoxifeno

CYP2D6 Alelo Normal CYP2D6*1 enzima com atividade catalítica Alelos mutantes CYP2D6*2, *33,*35 Normal CYP2D6*4, *10 Reduzido CYP2D6*3, *5, *6 Não funcional CYP2D6 2X, Aumentada

Anti-estrogênica de segunda geração Outras drogas alternativas Anti-estrogênica de segunda geração A.Não esteroidal: Raloxifeno. Similar ao tamoxifeno. B. Esteroidal: Antiestrôgeno puro (goserelina). Reduz os efeitos colaterais do tamoxifeno e aumenta a eficácia. Segunda escolha.

Outras drogas alternativas Inibidores de aromatase O Mais usado: anastrozol, letrozol, formestano. Ação: supressão química Bloqueia a síntese de estrógenos. Pós-menopausa.

5FU DPD TS MTHFR

Irinotecano UGT

platinas GST ERCC XRCC

metrotexato MTHFR TS

raloxifeno UGT ER

Inibidores de aromatase CYP19A1

Futuro da Farmacogenetica Farmacogenômica SNP ……. G G T A A C T G …… ……. G G C A A C T G …... Existe cerca de 3milhões de SNPs atualmente conhecidos

Pcts com eficácia em clinical trials Pcts sem eficácia em clinical trials Preditivo de eficácia Preditivo de não eficácia