José Bines Instituto Nacional de Câncer Qual a melhor sequência de quimioterapia para paciente HER-2 negativo de alto risco? Taxano  Antracíclico ou Antracíclico  Taxano José Bines Instituto Nacional de Câncer

TaxanoAntracíclico

Sequência de quimioterapia Existe alguma vantagem em dar taxano antes de antracíclico? Dados da neoadjuvância e adjuvância

Sem conflitos de interesse Opinião pessoal que não representa a posição do Instituto Nacional de Câncer

Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004. A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e SG quando comparada com alternância CMF/D (>3 LN+) SLD SG HR=0.68 HR=0.74 Treatment outcome in patients with more than three positive axillary nodes: (A) relapse-free survival; (B) total survival. CMF, cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil; DOX, doxorubicin. Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004.

Evolução do tratamento adjuvante Principais drogas no tratamento adjuvante atual do câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10 anos! Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Mamounas et al, J Clin Oncol 2005. Martin et al, N Engl J Med 2005.

Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante Seleção de agentes dentro de uma mesma classe: paclitaxel x docetaxel Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina, gemcitabina Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico Intervalo de administração: convencional x dose densa Forma de administração: sequência ou combinação Sparano et al, N Engl J Med 2008. Wood et al. N Engl J Med 1994. Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Citron et al, J Clin Oncol 2003. Swain et al, N Engl J Med 2010. Joensuu et al, N Engl J Med 2006.

Thurlimann et al, N Engl J Med 2005. A sequência de terapia endócrina foi avaliada de forma adequada BIG 1-98 (n= 8010) Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.

Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram sequência de antracíclico e taxano Retrospectivo 1 2 Estudos clínicos 5: fase II 5: 2 fase III Em andamento Bines et al, Ann Oncol 2014.

Pequeno número de pacientes em estudos avaliaram sequência de antracíclico e taxano Adjuvância (n=2000) Neoadjuvância (n=2900) Retrospectivo 1 (1600) 2 (1500) Estudos clínicos 5: fase II (300) 5: 2 fase III (1300) Em andamento (60) (100) Bines et al, Ann Oncol 2014.

Racional para utilização antracíclico taxano Questão temporal: descoberta posterior de taxanos com sua incorporação após antracíclico

Racional para utilização taxano antracíclico: Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação da segunda droga Tumor interstitial fluid pressure (IFP) in patients who had three measurements available (baseline, after first drug, and after second drug) in patients who received (A) doxorubicin followed by paclitaxel (group 1) or (B) paclitaxel followed by doxorubicin (group 2). For group 1, the difference between baseline and after second drug was not significant (P = .41); for group 2, it was significant (P = .01). Taghian et al, J Clin Oncol 2005.

Quimioterapia adjuvante Sequência Quimioterapia adjuvante MD Anderson Cancer Center Estadio I-III 1994-2009 A  P (400) P  A (1196) SLR (5 anos) 80% 89% SG (5 anos) 83% 93% SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de morte Alvarez et al, SABCS 2010

Quimioterapia neoadjuvante Sequência Quimioterapia neoadjuvante MD Anderson Cancer Center Estadio I-III 1994-2009 A  P (226) P  A (1188) Resposta patológica completa 12% 21% P= Paclitaxel; A= Antracíclico Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com menor risco de recorrência Alvarez et al, SABCS 2010

Quimioterapia neoadjuvante Sequência Quimioterapia neoadjuvante ACOSOG Z1041 T2-T3 HER-2 positivo FEC  P+T (140) P+T FEC (142) Resposta patológica completa (mama apenas) 57% 54% FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência Buzdar et al, Lancet Oncol 2013.

Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo EC  Paclitaxel (+/ - G) R Carcinoma de mama > 2 cm Paclitaxel (+/ - G)  EC P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina  Earl et al. Lancer Oncol 2014

Neo-tAnGo Resposta patológica completa (RPC) n EC P(G) P(G)EC Todos 812 15% 20%* RE (+), HER-2 neg 5% 10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2) 147 4% 3% RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18% Triplo negativo 29% 35% Triplo negativo (grau 1-2) 21 Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40% P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina   Earl et al. Lancer Oncol 2014

Neo-tAnGo RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Resposta patológica completa (RPC) n EC P(G) P(G)EC Todos 812 15% 20%* RE (+), HER-2 neg 5% 10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2) 147 4% 3% RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18% Triplo negativo 29% 35% Triplo negativo (grau 1-2) 21 Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40% P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)*   Earl et al. Lancer Oncol 2014

Neo-tAnGo RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Resposta patológica completa (RPC) n EC P(G) P(G)EC Todos 812 15% 20%* RE (+), HER-2 neg 5% 10% RE (+), HER-2 neg (grau 1-2) 147 4% 3% RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18% Triplo negativo 29% 35% Triplo negativo (grau 1-2) 21 Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40% P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)* Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel  epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo)   Earl et al. Lancer Oncol 2014

Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Toxicidade Taxano  Antracíclico Maior intensidade relativa de dose Menor redução de dose Toxicidades relacionadas aos agentes Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à sequência Taxano  Antracíclico

Estudos atuais incorporam a sequência taxano  antracíclico NSABP B-40 Docetaxel  AC

Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Limitações Estudos pequenos Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de acordo com RH e HER-2

Como decidir quanto à utilização de A e T? Essa decisão se baseia nas características biológicas clássicas, clínicas e demográficas que se relacionam com o risco de recorrência

Limitação para utilização de A e T Apesar da evolução do entendimento de câncer de mama ao longo dos anos e de suas características moleculares: Ausência de biomarcadores validados preditores de resposta tanto para A como para T Assim como limitação da farmacogenômica para individualização da escolha

NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matter - Before or After? Fase II randomizado (n=120) C I R U G A Estadio IIb/III HER-2 negativo R Estratificação receptor hormonal Biópsia e sangue FAC Docetaxel

Sequência quimioterapia (neo)adjuvante Conclusões Dada a limitação da literatura existente e a pequena chance de estudo randomizado de fase III que compare sequência de agentes: taxano antracíclico pode ser considerada uma boa opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2 negativo!