SARCOIDOSE em atividade ou em remissão? UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (UNIRIO) HOSPITAL UNIVERSITÁRIO GAFFRÉE e GUINLE SARCOIDOSE em atividade ou em remissão? Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem

ATIVIDADE = não tem definição própria. REMISSÃO X ATIVIDADE DICIONÁRIO MÉDICO REMISSÃO = Diminuição da intensidade ou desaparecimento dos sintomas de uma doença. ATIVIDADE = não tem definição própria.

Qual o significado do termo “em atividade” ou de “marcador de atividade” em Sarcoidose? Algo específico da Sarcoidose – valor diagnóstico. Processo fisiopatogênico da enfermidade em andamento com menor ou maior intensidade, porém sem indicar prognóstico. Avaliação de prognóstico e também indicação terapêutica (?!).

SARCOIDOSE INDICADORES DE ATIVIDADE CLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLAR IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO

DOENTE EM ATIDADE PODE ESTAR EM REMISSÃO !!! SARCOIDOSE TEM ALTA TAXA DE RESOLUÇÃO ESPONTÂNEA! 70% têm evolução favorável !!! 30% podem necessitar de acompanhamento por longo período, alguns por toda vida! DOENTE EM ATIDADE PODE ESTAR EM REMISSÃO !!!

APRESENTAÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO BOM PROGNÓSTICO (início agudo; jovem; branco; etc) ATIVIDADE com tendência de remissão MAU PROGNÓSTICO (início insidioso; idoso; negro; etc) ATIVIDADE com possível progressão

EXPERIÊNCIA CLÍNICA + ACCESS (Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20:204-211) Envolvimento orgânico se define logo no início, seja usual ou não, localizado ou não; Novo acometimento em 2 anos só em 23% (1/4) é ainda mais raro depois disso - lesão extrapulmonar inicial é fator de risco. Assim, caso isso ocorra, outra enfermidade deve ser fortemente considerada.

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PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR A visão “fotográfica” da avaliação funcional não reflete atividade de doença, apesar de poder expressar gravidade. A avaliação de atividade ou remissão deve ser comparativa entre dois pontos.

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RAIOS-X Grau I – regressão espontânea em torno de 70 a 85% em 2 anos Grau II – regressão espontânea em torno de 40 a 65% em 2 anos Grau III – regressão espontânea em torno de 30% em 2 anos Grau IV – regressão espontânea improvável

AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA LADO A LADO MELHORA X INALTERADO X PIORA Zappala CJ, Desai SR, Copley SJ, Spagnolo P, Cramer D, Sen D, Alam SM, du Bois RM, Hansell DM, Wells AU. Optimal scoring of serial change on chest radiography in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2011;28(2):130-8. MELHORA X INALTERADO X PIORA 06/09/2009

Imagens sugestivas de reversibilidade e TCAR na SARCOIDOSE Imagens sugestivas de reversibilidade e irreversibilidade REVERSÍVEIS (achados sugestivos de inflamação granulomatosa) Micronodulos, macronodulos Consolidação aérea: opacidades alveolares confluentes Vidro Fosco Espessamento septal Interlobular Opacidades lineares Intralobulares IRREVERSÍVEIS (achados sugestivos de cronicidade ou fibrose) Faveolamento, cistos, bolhas, enfisema Distorção Arquitetural Bronquiectasias de tração, bronquiolectasias Perda de Volume dos LLSS, retração dos hilos Micetoma (10% dos pacientes com sarcoidose em fase final e com cavidade préexistente) RadioGraphics 2010; 30:1567–1586

TCAR

TCAR

22/09/2009 04/09/2011 T C A R 06/09/2009 04/09/2011

04/09/2011 08/10/2013 T C A R

PET-SCAN Sarcoidose Grau IV FDG PT/SCAN 3 meses de corticóide CHEST 2007; 132:1949–1953

EVIDÊNCIAS COMEÇAM A SURGIR EM RELAÇÃO AO PET NA SARCOIDOSE. PET-SCAN EVIDÊNCIAS COMEÇAM A SURGIR EM RELAÇÃO AO PET NA SARCOIDOSE. PET tem sensibilidade > que 67Gálio; Detecta lesões não visíveis, especialmente extratorácicas; Diferencia fibrose de atividade; (Chest 2007; 132:1949-53.) Ajuda no diagnóstico e avaliação evolutiva da sarcoidose; (AJR:190, March 2008./// Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 87-94.) ECA e sIL-2R quando (+) se correlacionam bem com FDG-PET, sugerindo que o FDG-PET possa ser omitido quando esses marcadores estiverem elevados. (Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36:1131-7.)

PET-SCAN S = 94% na detecção de atividade em casos novos de sarcoidose. (Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:1131e7.) S = 73% na detecção de atividade em sarcoidose com sintomas incapacitantes crônicos (> 1ano) → 92% torácico, 80% também extratorácico e 8% só extratorácico. (Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924) S = 75% positivo em sarcoidose com sintomas crônicos → 93% torácico, 75% extratorácico (Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31; 37-45)

PET-SCAN Table 2. PFT at baseline and one year follow-up in patients with and without metabolic activity in the lung parenchyma based on 18F-FDG PET VC baseline follow-up p FEV1 DLCO Parenchymal activity, treated 80% (± 18) 92% (± 12) <0,01 72% (± 22) 82% (± 19) 65% (± 9) 72% (± 11) Parenchymal activity, untreated 89% (± 18) 88% (± 20) ns 87% (± 16) 87% (± 20) 81% (± 14) 73% (± 13) <0,05 No parenchymal activity 102% (± 12) 102% (± 11) 94% (± 11) 94% (± 10) 87% (± 14) 89% (± 14) Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 123-129.

PET e marcadores sanguíneos na sarcoidose Risco de recaída após suspensão do inflixmab Doentes geralmente crônicos e graves - Duração do tratamento de no mínimo 6 meses; suspensão quando clinicamente estável (?!). 62% dos pacientes que pararam o tratamento com inflixmab recairam (25% em 4 meses; 93% em 20 meses - média de 11 meses). sIL-2R elevado (>4000pgml) e alto SUVmax (>6) no FDG PET mediastinal no início do tratamento foram preditores significantes de recaída. Estes resultados sugerem uma monitorização próxima nestes indivíduos quando suspender o tratamento com inflixmab. (Eur Respir J 2014; 43: 602–609.) Poderiam sugerir a necessidade de maior tempo de tratamento? Continuar o tratamento com outra droga?

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LAVADO BRONCOALVEOLAR (Indicador de Atividade) ↑ linfócitos Relação CD4/CD8 ↑ neutrófilos Diferentes marcadores de atividade das células T MIP-1 (Proteina inflamatória dos macrófagos) TNF-α Colagenase Peptídio pró-colágeno III Vitronectin Fibronectin Ac hialurânico etc.

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IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO (Indicador de Atividade) ECA – “velha conhecida”; expressa a carga granulomatosa; sem valor diagnóstico mas pode ser útil no acompanhamento – baixas S e E. sIL-2R – receptor de superfície de linf-T e de macrófagos - S 64% / E 88%. Neopterina – catabólito do Guanosintrifosfato (GTP) liberado por macrófagos e monócitos sob ação do Ɣ-interferon das células T – pode ajudar no acompanhamento - S 60-76% / E baixa.

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO (Indicador de Atividade) AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997;156:1586–1592.

Marcadores sorológicos e PET Mostard et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis. Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924 PET (+) PET (-) ECA (+) 22% 0% sIL-2R (+) 68% Neopterin (+) 64% 1 dos 3 (+) 80%

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO (Indicador de Atividade) Chitotriosidase é uma enzima envolvida na degradação da chitina (um abundante polímero da Nacetilglucosamine) e substratos “chitina-like” encontrados em grande variedade de organismos. (Boot RG, Bussink AP, Verhoek M, et al: Marked differences in tissue-specific expression of chitinases in mouse and man. J Histochem Cytochem 2005; 53: 1283–1292.) Chitotriosidase é predominantemente expressada por macrófagos ativados. (Korolenko TA, Zhanaeva SY, Falameeva OV, et al: Chitotriosidase as a marker of macrophage stimulation. Bull Exp Biol Med 2000; 130: 948–950.) 2004 – Chitotriosidase ↑ no soro de Sarcoidóticos X controle + correlação com ECA e RX. (Grosso S, Margollicci MA, Bargagli E, et al: Serum levels of chitotriosidase as a marker of disease activity and clinical stage in sarcoidosis. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 57–62.) 2007 – Chitotriosidase ↑ no LBA de Sarcoidóticos X controle. (Bargagli E, Margollicci M, Perrone A, et al: Chitotriosidase analysis in BAL of patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2007; 24: 59–64.)

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO (Indicador de Atividade) Chitotriosodade (Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.)

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO (Indicador de Atividade) Chitotriosodade (Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.) COS = Clinical Outcome Status WASOG Task Force Remissão – Peq. Envolvimento – D. Crônica persistente + Tratamento + Clínico-funcional

SARCOIDOSE- MARCADORES DE ATIVIDADE NO SANGUE Enzima Conversora da Angiotensina Receptor solúvel de IL-2 (sIL-2R) Neopterina (também urinária) Chitotriosidase Lisozima ICAM-1 solúvel Interferon Gama etc.

Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?). Critérios de cura? Avaliação de Remissão Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?). Clínico: Desaparecimento ou importante melhora dos sintomas e sinais da doença. Sintomas residuais podem persistir decorrentes das sequelas (marcadores de atividade? + Avaliar outras causas?). Imagem/Laboratorial: Estabilização do padrão das imagens/Laboratório, especialmente pulmonares, em dois a três exames (Rx + TC + PFR) registradas com intervalo de três a seis meses, após tratamento de no mínimo de 1 a 2 anos, com raras exceções, e avaliar recaídas na dependência clínica (marcadores de atividade?). Normalização do VHS, Prot. C Reativa, ECA, sIL2-R, Neopterina, Chitotriosidase, PET Scan, em intervalo de seis meses, após o período de tratamento adequado. Após 3 anos de regressão ou estabilização: programar “alta” (se possível); manter tratamento da disfunção cicatricial ou iatrogenia que restar. Marcadores de atividade (?):

Avaliação de Remissão para suspenção do tratamento PET Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?). SARCOIDOSE COM INDICAÇÃO DE TRATAMENTO Indícios de MAU PROGNÓSTICO clin/Rx/TC/Lab Tratamento mínimo de 2 anos Indícios de BOM PROGNÓSTICO clin/Rx/TC/Lab Clínica e/ou Rx/TC/Lab normal Regressão após tratamento adequado 1 ano Clin/Rx/TC/Lab sim PET M.ativ. neg Observar e/ou Avaliar sequela e comorbidade Prolongar tratamento observar

OBRIGADO OBRIGADO PELA ATENÇÃO Eduardo P. Bethlem