ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E AMINOGLICOSÍDICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

ANFENICÓIS cloranfenicol: principal representante da classe isolado de Streptomyces venezuelae fármaco de reserva terapêutica Samonella typhi, Haemophilus influenzae, bacteremias e meningites por Gram-negativas 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado 1º exemplo de produto natural nitrado

ANFENICÓIS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

ANFENICÓIS Relações estrutura-atividade UNICAMP, 2009

ANFENICÓIS Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica

PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL essa hidroxila faz parte ANFENICÓIS PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol lipases esterases essa hidroxila faz parte do farmacóforo CLORANFENICOL (antibiótico)

ANFENICÓIS Hemissuccinato de cloranfenicol comercializado na forma liofilizada para uso IV estabilidade em meio aquoso: só 48h

pela atividade antibiótica ANFENICÓIS Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol in vivo aduto responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol

ANFENICÓIS Produtos de biotransformação do cloranfenicol sítio de glicuronidação sítio de redução O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos

Streptomyces aureofaciens TETRACICLINAS tetraciclina – protótipo de classe isolada de Streptomyces aureofaciens

TETRACICLINAS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA região com liberdade para modificação molecular Região limitada quanto a alterações estruturais

Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos

TETRACICLINAS UFRN, 2009 demeclociclina minociclina isolada de Staphylococcus aureofaciens geneticamente modificado obtido por semi-síntese a partir da demeclociclina oxitetraciclina doxiciclina isolada de Streptomyces rimosis obtida por semi-síntese UFRN, 2009

protonação do N terciário Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH unidade temporária solubilizadora protonação do N terciário

Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias? o problema da complexação com metais : : : tetraciclina M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3) - H+ Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente? Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias? UFRN, 2009

Epimerização por variação do pH do meio TETRACICLINAS instabilidade química e epimerização O grupamento 4-dimetilamino -orientado é essencial para atividade tetraciclina 1 2 3 4 OH- H+ Diastereoisômeros Epimerização por variação do pH do meio Produto sem atividade antibacteriana OH- H+ - forma enólica 4-epitetraciclina UFRN, 2009

TETRACICLINAS instabilidade química em meio básico isotetraciclinas: inativas

Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas instabilidade química em meio ácido: desidratação 5a 6 5 1 2 3 4 H+ H2O tetraciclina anidrotetraciclina ativa inativa Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas (ex: doxiciclina)

Streptomyces erythreus MACROLÍDEOS aminoaçúcar açúcar macrolactona eritromicina fonte: Streptomyces erythreus

MACROLÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

Variação na solubilidade de macrolídeos para adequação ao tipo de administração Estolato de eritromicina Estearato de eritromicina Lactobionato de eritromicina Etilsuccinato de eritromicina

MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido H+ 9 6 12 1 H+ FORMA DE ACETAL eritromicina Inativa! ativa - H20 UFRN, 2009

ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO claritromicina azitromicina

NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO telitromicina diritromicina

(Streptomyces griseus, 1944) AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina protótipo da série (Streptomyces griseus, 1944) Substâncias muito hidrossolúveis Usadas em geral na forma de sais sulfato Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas Causam nefro e ototoxicidade

derivado semi-sintético da canamicina A AMINOGLICOSÍDEOS GENTAMICINA NEOMICINA B mistura de 3 componentes isolados de Streptomyces fradiae, sendo a B predominante mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1a isolados de Micromonospora purpurea CANAMICINA AMICACINA derivado semi-sintético da canamicina A mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus, sendo a A predominante

AMINOGLICOSÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS AMINOGLICOSÍDEOS Ac Ad Ac Fosf Enzimas inativadoras Ad CANAMICINA Ac Aminoglicosídeo fosfotransferase Aminoglicosídeo acetiltransferase Aminoglicosídeo adeniltransferase Ac Ad Fosf Ad AMICACINA Ac

Aminoglicosídeos e b-lactâmicos: associação x incompatibilidade + -lactâmico estrutura geral gentamicina (aminoglicosídeo) Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana, aumentando a permeação do aminoglicosídeo. complexo aminoglicosídeo - -lactâmico inativo Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via