Toxicologia Teresa Andrade, M.D. Sérgia Soares, M.D. Versão Original: Martha C. Kutko, M.D. Assistant Professor of Pediatrics Versão Portuguesa: Teresa Andrade, M.D. Sérgia Soares, M.D. Francisco Cunha, M.D. Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos Hospital de S. João, Porto - Portugal andrade.teresa@gmail.com; francisco.a.cunha@sapo.pt; uci.pediatria@hsjoao.min-saude.pt

Epidemiologia A ingestão de substâncias potencialmente tóxicas é frequente na criança pequena. American Association of Poison Control Centers: 1.2 milhões de casos de ingestão em crianças < 6 anos de idade em 2001. A morte é pouco comum nesta faixa etária. Declínio da taxa de mortalidade: Década de 1940: 500 mortes/ano 1997: 25 mortes/ano.

Epidemiologia Declínio na mortalidade é atribuido a: Embalagens com fecho de segurança Fármacos mais seguros Comportamento preventivo Educação pública Legislação Existência de centros de controlo de tóxicos Assistência médica específica Antídotos

Abordagem da criança intoxicada História Data de ingestão Fármacos existentes no domicílio Dose de tóxico ingerida Início dos sintomas Intencionalidade da ingestão Condições médicas subjacentes

Abordagem da criança intoxicada Exame objectivo Sinais vitais Exame pupilar (miose, midríase) Pele (xerose, cianose) Pulmões (crepitações, sibilância) Coração (taquicardia, bradicardia) Abdómen (diminuição dos sons peristálticos, tensão abdominal) SNC (alteração do estado mental, convulsão)

Abordagem da criança intoxicada Abordagem inicial Via aérea Respiração Circulação Disfunção neurológica Exposição

Abordagem da criança intoxicada Avaliação diagnóstica Hemograma Electrólitos Eq. ácido-base Função hepática Rx tórax ECG Rx abdominal Tóxicos séricos Tóxicos urinários Doseamento de AAS Doseamento de paracetamol Osmolaridade sérica

Doseamentos de tóxicos úteis Níveis isolados Níveis seriados Salicilatos Carbamazepina Digoxina Fenobarbital Fenitoína Teofilina Valproato Paracetamol Monóxido de carbono Etanol Etilenoglicol Metais pesados Ferro Metanol Meta-hemoglobina

Fármacos opacos Bezoares/Sementes/Caroços Carbonato de cálcio Hidrato de cloral Comprimidos revestidos Metais pesados Iodo Ferro Fenotiazinas Fórmulas potássicas

Hiato Aniónico = Na+ - [Cl- + HCO3 -] Hiato Aniónico (HA) Hiato Aniónico = Na+ - [Cl- + HCO3 -] HA Normal : 3-16

Tóxicos associados a HA  Metanol Paraldeido Isoniazida Ferro Etilenoglicol Salicilatos Monóxido de carbono Cianeto Ácido sulfídrico Etanol (cetonas) Metformina Fenformina Enxofre Teofilina Tolueno

Tóxicos associados a HA  Lítio Brometo

Hiato Osmolar (HO) OSM sérica: 2[Na] + [Glicose]/18 + [Ureia]/6 HO: OSM medida – OSM calculada HO Normal: -3 a 10 mOSM/kg H2O

Tóxicos associados a HO  Metanol Etanol Etilenoglicol Acetona Isopropanol

Toxidromes (Síndromes Toxicológicos) - Conjunto de sinais e sintomas associados a um grupo específico de tóxicos

Toxidromes Opiáceos Miose Depressão respiratória Hipotensão Sedação Motilidade GI diminuída Retenção urinária

Toxidromes Opiáceos Convulsões - Meperidina; ocorre secundariamente ao metabolito normeperidina Disritmias - Propoxifeno; ocorre a partir do metabolito norpropoxifeno Rigidez torácica - Fentanil

Toxidromes Colinérgicos – Efeitos muscarínicos Sialorreia Lacrimejo Incontinência urinária Incontinência fecal Alterações gastrointestinais Vómitos

Toxidromes Colinérgicos – Efeitos nicotínicos Fasciculações musculares Fadiga muscular Paralisia

Toxidromes Anticolinérgicos “Red as a beet”- eritema cutâneo “Hot as a hare”- hipertermia “Mad as a hatter”- psicose “Dry as a bone”- pele xerótica, retenção urinária Taquicardia Midríase

Toxidromes Simpaticomiméticos Hipertensão Taquicardia Agitação psicomotora Hipertermia Diaforese Midríase

Descontaminação gástrica Xarope de Ipeca Lavagem gástrica Carvão activado Irrigação intestinal

Xarope de ipeca NÃO!!!! Previamente recomendado para administração em ambulatório imediatamente após a ingestão do tóxico. AAP: actualmente sem indicação Poison Treatment in the Home (Pediatrics Vol. 112 No. 5, November 2003)

Porque não xarope de ipeca? Percentagem variável de remoção do tóxico Em voluntários adultos : 51-83% remoção (5 minutos após ingestão) 2-59% remoção (30 minutos após ingestão) Efeitos laterais: vómitos persistentes, letargia e diarreia A presença de vómitos pode atrasar a administração de antídotos orais

Porque não xarope de ipeca? Letargia e vómitos:  risco de aspiração Utilização inadequada após ingestão de um tóxico ácido ou alcalino Utilização com intenção errada Crianças com distúrbios alimentares Síndrome de Munchausen “by proxy”

Lavagem gástrica Precocemente após a ingestão Protecção da via aérea Utilização do tubo gástrico de maior calibre possível (40 French) Contra-indicações: ingestão de cáusticos, hidrocarbonetos, vómitos prévios

Carvão activado Dose única Indicações: ingestão de tóxicos com adsorção ao carvão activado Posologia: 1 g/kg PO ou SNG Administração com sorbitol Protecção da via aérea Contra-indicações: cáusticos, hidrocarbonetos, corpo estranho, íleo paralítico ou perfuração gástrica

Carvão activado Doses múltiplas Ingestão de grandes quantidades de tóxico Fármacos com circulação entero-hepática Fármacos com baixo volume de distribuição Substâncias com fraca ligação proteica Fármacos com t1/2 longo

Carvão activado Doses múltiplas Apenas a primeira dose deve ser administrada com sorbitol Dose 1 g/kg PO ou SNG; q6h durante 24 horas ou até aparecimento de carvão nas fezes

Quais as substâncias que não adsorvem ao carvão activado? Lítio Ferro Álcoois Ácidos Bases Cianeto Hidrocarbonetos

Irrigação intestinal Ingestão ameaçadora de vida Tóxicos de libertação lenta Tóxico com tempo de absorção prolongado Protecção da via aérea Contra-indicações: cáusticos, hidrocarbonetos, corpo estranho, íleo paralítico, perfuração gástrica

Irrigação intestinal Polietilenoglicol Dose: até 500 ml/h Manter até eliminação fecal total Efeitos laterais: distensão abdominal e vómitos Anti-eméticos (metoclopramida ou ondansetron) podem ser úteis Monitorização electrolítica

Tóxicos e antídotos específicos N-acetilcisteína Paracetamol Anticolinérgicos Fisostigmina Atropina (efeitos muscarínicos) Anticolinesterases/ Colinérgicos Pralidoxima (efeitos nicotínicos) - controversa nas ingestões de carbamato

Tóxicos e antídotos específicos Benzodiazepinas Flumazenil Botulismo Antitoxina botulínica Beta-bloqueadores Glucagon Bloqueadores dos canais de cálcio Cálcio Monóxido de carbono O2 hiperbárico; O2 Nitritos, cianeto Tiossulfato de sódio

Tóxicos e antídotos específicos Digoxina imune Fab (Digibind ®) Digoxina Etanol Etilenoglicol Heparina Protamina Desferroxamina Ferro Isoniazida Piridoxina

Tóxicos e antídotos específicos Chumbo EDTA, BAL, DMSA Metanol Etanol Meta-hemoglobina Azul de metileno Opiáceos Naloxona Antidepressivos tricíclicos NaHCO3 Varfarina (Supervarfarinas) Vitamina K

Eliminação do fármaco Métodos Alcalinização e Diurese forçada Hemodiálise Hemoperfusão com carvão

Alcalinização/Diurese forçada Útil nas substâncias com eliminação renal As substâncias devem ser ácidos fracos ou bases fracas (ex. AAS e fenobarbital) HA  H+ +A- pKa Na urina com pH < pKa Forma não ionizada * Não excretada na urina Na urina com pH > pKa Forma ionizada * Excretada na urina

Hemodiálise Baixo volume de distribuição Fraca ligação proteica Baixo peso molecular Também útil na abordagem da acidose e das alterações electrolíticas

Que substâncias são dializáveis? Salicilatos Metanol Lítio Etilenoglicol Anfetaminas Teofilina

Hemoperfusão O sangue é passado através de um cartucho composto por carvão ou carbono Fármacos com baixo volume de distribuição Permite a remoção de substâncias maiores e com maior capacidade de ligação proteica que na hemofiltração Implica uma boa adsorção ao carvão

Que substâncias podem ser removidas por hemoperfusão? Teofilina Fenobarbital Carbamazepina Fenitoína Salicilatos

Complicações da Hemoperfusão Trombocitopenia Hipocalcemia Leucopenia Arrepios

Caso clínico Adolescente, 15 anos, admitida no SU 4h após a ingestão de 20 comprimidos de Tylenol® (500 mg/cp de paracetamol). A ingestão foi motivada por uma discussão com o namorado. Esta rapariga tinha uma história de tentativa de suicídio. Ela encontrava-se vigil, com sinais vitais estáveis. Apresentava náuseas e teve um episódio de vómito. O exame físico era normal. Os exames laboratoriais revelaram um ionograma, função hepática e estudo da coagulação normais e os níveis séricos de paracetamol eram de 120 mcg/ml.

O que faria ao seu doente? A. Contactar a Psiquiatria para avaliar a paciente. Sem necessidade de intervenção médica. B. Administrar 1g/kg de carvão activado com sorbitol cada 6 horas e 17 doses de N-acetilcisteína oral. C. Administrar 1 dose de carvão activado com sorbitol seguido de N-acetilcisteína intravenosa durante 21 horas. D. Lavagem gástrica na tentativa de remover fragmentos de comprimido.

Intoxicação por paracetamol Dose tóxica: 150 mg/kg ou uma dose total de 7,5 g Nível tóxico: 150 mcg/ml ao fim de 4 horas Antídoto: N-acetilcisteína

Metabolismo do paracetamol 90% sofre glicuronoconjugação e sulfatoconjugação hepáticas com posterior eliminação renal dos metabolitos < 5%, juntamente com alguns metabolitos insignificantes, são excretados pelo rim, sem metabolização O restante sofre oxidação pelo sistema Citocromo-P450 e N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI) 48

NAPQI Electrofílico Ligação aos hepatócitos na forma covalente Resulta em morte celular

N-acetilcisteina (NAC) Previne a ligação do NAPQI aos hepatócitos Reduz o NAPQI Conjuga o NAPQI Potencia o metabolismo por sulfatação***

NAC Deve ser administrada nas primeiras 8 horas Dose IV: 150 mg/kg em perfusão durante 60 minutos; seguido de perfusão de 50 mg/kg durante 4 horas; seguido de perfusão de 100 mg/Kg durante 16 horas (equivalente a uma dose total de 300 mg/kg perfundidos ao longo de 21 horas Dose oral: 140 mg/kg x 1 dose seguida de 70 mg/kg x 17 doses

NAC Cheiro de ovos podres Pode haver necessidade de administração da fórmula oral por SNG Diluir com sumo Usar metoclopramida ou ondansetron se intolerância por vómitos

Fases da toxicidade I: (½-24 h):náuseas, vómitos, diaforese Pode estar assintomático. II: (24-72 h): menos náuseas, vómitos; dor no QSDto; aumento ligeiro das enzimas hepáticas e do estudo da coagulação III: (72-96 h): alterações da coagulação, insuficiência renal, encefalopatia, morte por insuficiência hepática IV: (4 d-2 sem): se fase III é reversível, resolução da disfunção hepática.

A resposta correcta é: C A resposta correcta é: C. Administrar 1 dose de carvão activado com sorbitol seguido de N-acetilcisteína intravenosa durante 21 horas.

Pontos Chave Apesar do nossa paciente apresentar níveis de paracetamol de apenas 120 mcg/ml às 4 horas e ser um valor abaixo do nível tóxico no normograma, ela deve ser tratada com NAC. Ela ingeriu um total de 10 g (20 cp x 500 mg) que é > 7,5 g e tóxico. A NAC pode ser administrada por via oral ou IV. A NAC IV só foi aprovada recentemente para utilização nos EUA.

Pontos Chave A administração do carvão activado na ingestão de paracetamol é controversa pois pode interferir com a NAC oral. Alguns estudos mostraram diminuição da absorção de paracetamol quando o carvão activado é dado atempadamente. O carvão activado não interferirá com a administração de NAC IV e por isso pode ser dado.

Pontos Chave Se o carvão activado é administrado, apenas deve ser dada uma dose. Para ingestões que necessitam da administração de múltiplas doses de carvão, apenas a primeira deve ser dada com sorbitol. A lavagem gástrica provavelmente não será eficaz 4 horas após a ingestão.

Caso clínico Lactente com 1 mês de idade, nascido de termo, apresenta-se no SU com uma história de vários dias de diarreia aquosa, recusa alimentar parcial e vómitos ocasionais. Apirético. Sinais vitais normais, excepto FC de 180 bpm, SpO2 85% em ar ambiente. Ao exame físico apresentava tiragem significativa, auscultação cardiopulmonar limpa, sem sopros cardíacos, um abdómen não distendido, mole e depressível, com aumento dos ruídos hidroaéreos e má perfusão periférica.

Caso clínico Os exames complementares de diagnóstico revelaram uma radiografia do toráx com campos pulmonares limpos e coração de dimensões normais. Leucócitos totais 12.000, Hgb 10.0 g/dl, Plaq 200.000, Na 136, K 4.5, Cl 100, HCO3 5, BUN 3, Creatinina 0.3, Glicemia de 90 GSA: 7.10/22/100/97%

Qual é o diagnóstico? A. Doença metabólica B. Cardiopatia congénita C. Sepsis D. Hiperplasia supra-renal congénita E. Meta-hemoglobinemia

Meta-hemoglobina Hemoglobina cujo o Fe ++ foi oxidado a Fe +++ Não pode transportar o oxigénio Impede a libertação do oxigénio nos tecidos Pode levar a um transporte inadequado de oxigénio para as necessidades metabólicas dos tecidos -------> CHOQUE

Meta-hemoglobina Forma-se quando os GR são expostos a stress oxidativo Acontece em situações normais A NADH meta-hemoglobina reductase reduz a Hgb à sua forma férrica (2+)

Metahemoglobina: causas Anestésicos locais Dapsona Pyridium® (cloridrato de fenazopiridina) Nitritos Anilina Diarreia (nitritos produzidos por bactérias) ITU (nitritos produzidos por bactérias) ** Os Recém-nascidos têm ~50% dos níveis de NADH meta-hemoglobina reductase do adulto

Meta-hemoglobina: diagnóstico Suspeição clínica – exposição a agente agressor Sangue castanho cor de chocolate Cianose Presença de hiato de saturação

Hiato de saturação Diferença entre a saturação da pulsoximetria, a saturação da GSA, e da saturação obtida por co-oximetria GSA: PaO2 é medido; a saturação é calculada A pulsoximetria mede a absorbância a dois comprimentos de onda – assume a oxihemoglobina ou a desoxihemoglobina

Co-oximetria Mede a absorbância em 4 comprimentos de onda Utiliza equações para calcular a % de oxihgb, desoxihgb, metahgb, e carboxihgb

Tratamento - Azul de Metileno É reduzido a azul leucometileno pela NADPH metahgb reductase (necessita de G6PD) À medida, que reduz a metaHgb a Hgb quando esta é oxidada é oxidado de novo a azul de metileno. Indicações: hipoxia tecidular, dispneia, acidose metabólica, disritmias, alteração do estado de consciência, metahgb> 20%

Azul de Metileno Contra-indicado na deficiência de G6PD Dose: 1-2 mg/kg IV lento Mudará a cor da urina para azul-verde Pode causar disúria A pulsoximetria dará valores muito baixos a seguir à administração devido à cor azul no sangue.

Fim