Patogênese da doença de Parkinson Mohammed Ali Michael J Fox

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra Pars compacta Pars reticulata Mesencéfalo: corte coronal

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra  dopamina no corpo estriado (núcleo caudato e putamen)

Locais de Neurodegeneração e vias neuroquímicas envolvi-das na doença de Parkinson

Vias Dopaminérgicas a) Via nigro-estriatal b) Via mesolímbica c) Via mesocortical d) Via tuberoinfundibular

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra  dopamina no corpo estriado Etiologia pouco conhecida Corpos de Lewy contendo a-sinucleina

Doença de Parkinson: diagnóstico História, assimetria, característica do tremor, resposta a levodopa Diferenciar de outras causas de parkinsonismo: prognóstico, tratamento Exclusão de outras desordens neurológicas ... Neuropatologia (autópsia)

Patogênese da doença de Parkinson Perda de 50-60% de neurônios na substância negra e 80% de dopamina no corpo estriado Fatores envolvidos: Envelhecimento, ambiente externo, corpos de Lewy, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, trauma, excitotoxicidade, fatores tróficos, fatores imunes, mutações, ...

Perda de neurônios na doença de Parkinson Idade (anos) Perda de Neurônios Dopaminérgicos (% do controle) 20 80 70 60 50 40 30 100 Limite p/ sintomas doença de Parkinson Normal

Patogênese da doença de Parkinson Toxinas/Ambiente Externo: Pesticidas e Herbicidas Toxinas exógenas e Químicos industriais (p.ex.: cianeto, CO, disulfito de carbono, alguns metais, solventes orgânicos, thinner) MPTP (análogo sintético de heroína) Porém nenhuma toxina foi identificada em cérebro de pacientes com doença de Parkinson !

Patogênese da doença de Parkinson Estresse Oxidativo seletivo na substância negra de pacientes com doença de Parkinson: Acúmulo de ferro na substância negra Aumento de atividade de superóxido dismutase Oxidação de DNA, proteínas e lipídios Neurônios dopaminérgicos ...

Patogênese da doença de Parkinson Estresse Oxidativo: Dopamina

citosólicos de dopamina Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Toxinas

Patogênese da doença de Parkinson Corpos de Lewy: Descrito por Lewy em 1912 Inclusão hialina no citoplasma de neurônios (2 - 25 m) Presença da proteína -sinucleina Causa ou consequência ? Somente alteração morfológica ?

citosólicos de dopamina a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Corpos de Lewy Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Toxinas

Patogênese da doença de Parkinson Disfunção Mitocondrial: Inibição parcial (~ 30 %) do complexo I da cadeia respiratória na substância negra Consequências da disfunção mitocondrial:  ATP  Espécies Reativas de Oxigênio

citosólicos de dopamina Neuro- degeneração Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Corpos de Lewy Toxinas Disfunção Mitocondrial

Patogênese da doença de Parkinson Mutações (forma familiar da doença): -Sinucleina (gene PARK1) Parkin (gene PARK2) ... outras

Patogênese da doença de Parkinson Mutações em -sinucleina (PARK1): Forma autossômica dominante Doença precoce Presença de Corpos de Lewy Função da -sinucleina: estoque intracelular de dopamina, associada com membrana sináptica

Patogênese da doença de Parkinson Estresse Oxidativo: -sinucleina  dopamina

Neuro- degeneração a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Aumento dos níveis citosólicos de dopamina Estresse Oxidativo Corpos de Lewy Disfunção Mitocondrial Toxinas a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Rompimento funcional de vesículas sinapticas Mutação: a-sinucleina

Patogênese da doença de Parkinson Mutações em Parkin (PARK2): Forma autossômica recessiva Doença precoce Ausência de Corpúsculo de Lewy Função de parkin: processamento fisiológico intracelular de proteínas defeituosas ( ativ. de proteassoma)

Neuro- degeneração a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Corpos de Lewy Mutação: a-Sinucleina Mutação: Parkin Processamento defeituoso de proteínas "misfolded" Disfunção Mitocondrial Toxinas a-sinucleina disfuncional ou "misfolded" Envelhecimento Celular Estresse Oxidativo Neuro- degeneração Rompimento funcional de vesículas sinapticas Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Patogênese da doença de Parkinson Outros: Deficiência de fatores neurotróficos Tipo de Morte Celular: Morfologia celular: Apoptose > Necrose

Neurotransmissão na doença de Parkinson - +