PREPARADOS PARENTERAIS INJETÁVEIS Luiz Fernando Chiavegatto

DEFINIÇÃO São soluções, suspensões, raramente emulsões e pós que, em condições estéreis, são aplicadas nas diversas vias parenterais. CLASSIFICAÇÃO:   Segundo a via – Modificações tecnológicas dependendo da via a que se destina. Segundo a forma – Soluções , suspensões , emulsões e pós. A tecnologia semelhante ao uso oral. Segundo a natureza – Químico ou biológico

VANTAGENS :  Permite a aplicação em um ponto desejável do organismo   Permite a alimentação do paciente Dose exata, uniforme Estéril DESVANTAGENS : Dor e mal estar acidental Risco de acidentes ( overdose ) Custo elevado Necessidade de terceiros

FLUXOGRAMA PESADA DAS MATÉRIAS PRIMAS  verificar exatidão das pesadas e medidas DISSOLUÇÃO,SUSPENSÃO em água destilada isenta de pirogênio OU EMULSIONAMENTO  acertar pH e isotonia em outros solventes FILTRAÇÃO  esterilização DISTRIBUIÇÃO  Por máquina   FECHAMENTO  a fogo e por tampa de borracha ESTERILIZAÇÃO REVISÃO EMBALAGEM

uso de água recentemente destilada VEÍCULOS ÁGUA DESTILADA uso de água recentemente destilada VEÍCULO DE ESCOLHA: por ser solvente universal, ser de baixo custo e ser reconhecida pelo organismo. Características da água para injeções : BAIXO TEOR DE CO2 – pH próximo da neutralidade   AUSÊNCIA DE METAIS AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA RELATIVA ESTERILIDADE

Conservação por tempo superior a 24 horas   Manter em temperatura de 80°C em recipientes de vidro ou aço. Sem lâmpadas UV Tampas que permitem a saída de gases ( O2 e CO2 ) Uso de N2 para eliminar gás residual Uso de tanques em paralelo Conexões em cloreto de polivinila/ polietileno/ polipropileno/ aço inox/ vidro pirex.

OUTROS VEÍCULOS   Condições ideais : Atóxico Não irritante Sem ação farmacológica Sem sinergismo e antagonismo Ser estável Viscosidade ideal Alto ponto de ebulição Solubilidade na água e fluidos orgânicos Elevado poder dissolvente

Veículos miscíveis com a água   Álcool benzílico – conservador e bacteriostático – 1% a 4% Propilenoglicol – dissolução de barbitúricos e vitamina D Glicerina – usada c/ água e álcool por ser muito irritante

SISTEMAS SOLVENTES   Melhorar a tolerância local – absorção Dissolução de um medicamento Conservação e estabilidade Por exemplo : Solução Hidroglícero alcoólica – Modificação da constante dielétrica para a dissolução de alguns fármacos pouco solúveis na água.

VEÍCULOS OLEOSOS   Glicérides de ácidos graxos Ácidos com dupla ligação – Fluidez ác. comum – ác. oléico  Óleos : oliva , girassol, milho, algodão etc...    Índice de saponificação  que 200 – ác. de cadeias curtas– irritantes ( 185 – 200 )  que 185 – ác. de cadeias longas – duros Índice de iodo  128 – muitas duplas – óleos secantes ( 79 – 128 )  79 - poucas duplas – baixa fluidez

PIROGÊNIOS Definição Composição Química São substâncias que quando injetadas por via endovenosa provocam febre Fração tóxica é um lipídio que pode estar ligado a um polissacarídio e/ou a uma proteína e a um lipídio inerte. Definição Composição Química

Propriedades São hidrossolúveis e arrastáveis pelo vapor d’água   Destruídos pelo calor Passíveis de serem fixados por adsorção Destruídos por agentes oxidantes Destruídos por soluções alcalinas fortes (fosfato trissódico) Propriedades

Técnicas Despirogenantes Destruição pelo calor   Separação e retenção por suporte inerte Matéria prima Veículo Material empregado Formação durante a execução Técnicas Despirogenantes Origem dos Pirogênios

Ensaio A) Verificação da hipertermia em coelhos – verificação de febre   B) In Vitro – Lisado de cels. sanguíneas de um caranguejo Ensaio

Conservadores Recipientes de dose múltipla   Não ter garantia da esterilidade Facilmente alteráveis pelo calor– redução da temperatura ou do tempo NÃO USAMOS CONSERVADORES    Incompatibilidade química    Via de administração     Volume injetado Conservadores

ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA EXIGÊNCIAS   Ser eficaz nas concentrações utilizadas Ser compatível com a fórmula Não ser tóxico CONSERVADORES USADOS Fenol a 0,5% / cresol a 0,3% / p-cloro-m- cresol a 0,1 % / clorobutanol a 0,5% Nipagin a 0,18% / nipazol a 0,02 % / timerosal a 0,01 % / álcool benzílico a 1 % ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA

SOLUBILIZADORES sistemas solventes substâncias hidrotópicas AJUSTADORES DE pH Fosfato monossódico e dissódico - pH 5.4 a 8 Ác. Cítrico e citrato de sódio - pH 3 a 6 Ác. Acético e acetato de sódio – pH 3,6 a 5,6 Carbonato monossódico e carbonato dissódico pH 9,2 a 10,7

MAIS USADO- cloreto de sódio ISOTONIZANTES MAIS USADO- cloreto de sódio   Processos utilizados para a determinação da isotonia Abaixamento crioscópico Fórmula de Lumière e Chevrotier Método do equivalente em NaCl Controle de isotonia com a ajuda de hemácias

Cálculos para a isotonia Diminuição do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico.   Temperatura de congelamento do plasma e músculo = - 0,52 oC Soluções hipotônicas tem um ponto de congelamento mais alto que o do plasma. Para ajustar temos que determinar a diferença para igualar. Toda substância com este T também é isotônica com o plasma

X = ---------------- = 0,69 % Por exemplo: Procaína HCl a 1 % = - 0,122 oC   0,52 - 0,122 = 0,398 oC ( quant. de subst. necessária para ter este T) Cálculo da quantidade de isotonizante = ex. Nacl Solução a 1 % de Nacl = - 0,58 oC   1 x 0,398 oC X = ---------------- = 0,69 % 0,58oC Fórmula de Lumière e Chevrotier 0,52 - A X = -------------- B

MÉTODO PELO EQUIVALENTE EM CLORETO DE SÓDIO Equivalente em cloreto de sódio é o peso de cloreto de sódio que produzirá a mesma pressão osmótica ou o mesmo abaixamento crioscópico que uma unidade de peso da droga.   Ex: Eq Nacl p/ ác. Bórico = 0,50 Significa que 0,50 g de NaCl produzirá o mesmo efeito osmótico que 1g de Ác. Bórico.

X dextrose = 0,18  0,16 = 1,121 g de dextrose Cloridrato de adrenalina .......................... 2 g Clorobutanol........................................ 0,5 g Cloreto de sódio.................................... qs Água destilada ................qsp................ 100 ml   Adrenalina HCL - 2 x 0,3 = 0,6 g de NaCl Clorobutanol - 0,5 x 0,24 = 0,12 g de NaCl Total = 0,72 g de NaCl 0,9 g - 0,72 g = 0,18 g de NaCl Se usarmos a glicose como isotonizante teremos que verificar o equivalente em cloreto de sódio para a glicose e dividir o valor encontrado para NaCl por este equivalente. X dextrose = 0,18  0,16 = 1,121 g de dextrose

ENCHIMENTO DE PÓS EXTEMPORÂNEOS Razões do uso :   Impossibilidade de o produto ser estabilizado em solução ou suspensão em virtude de alterações várias. Melhor garantia de longa conservação no estado de pó. Incompatibilidade entre vários componentes que se desejam administrar simultaneamente quando em solução ou suspensão.

TECNOLOGIA – ESTERILIZAÇÃO 1. Pós solúveis e insolúveis com esterilização posterior   Calor seco - 120 oC a 150 oC 2. Pós solúveis e esterilização prévia Óxido de etileno Recristalização por solvente – álcool (secagem em ambiente estéril) Dissolução em solventes voláteis – álcool, éter, clorofórmio etc.. Divisão do produto após filtração a vácuo = Seitz – evaporação em ambiente estéril. Liofilização 3. Pós insolúveis com esterilização prévia Procurar solvente onde o pó seja solúvel

SUSPENSÕES INJETÁVEIS Objetivos: 1. Obter uma medicação de efeito prolongado por depósito no local da injeção. 2. Administrar um P.ª insolúvel no reduzido número de veículos injetáveis. Os excipientes devem ser estáveis mesmo em armazenamento prolongado ou em altas temperaturas de esterilização A Droga deve ser micronizada   Manipulação asséptica – Pó e Veículo esterilizados separadamente Salvo exceção as suspensões não se esterilizam pelo calor

Tamanho das partículas – 0,1 a 5    Uso de agentes molhantes – Tween 80 – não iônico Uso de colóide protetor - CMC – conc. baixas não alterando a viscosidade - TIXOTROPIA Reduzir a velocidade de sedimentação facilitando a ressuspensão por ligeira agitação

PLANEJAMENTO DE UMA FORMA INJETÁVEL SOLUBILIDADE Solubilidade em água a temperatura ambiente Solubilidade em água a pH entre 4 e 9 Se é insolúvel – solubilidade em outros solventes e óleos ou dispersão com tensioativos ( HLB elevado – pseudossolução) Suspensão – técnicas assépticas e excipientes adequados Pós – Dessecados e liofilizados.  

ESTABILIDADE Verificar sua estabilidade no envase definitivo após esterilização. Produto a 4ºC . T.A ( 25 º C ) . 60 º C – Isto a diferentes valores de pH. Determinar parâmetros físicos – Cristalização a baixa temperatura, polimorfismo. Efeitos da luz natural e artificial.

CONDIÇÕES EXTREMAS DURANTE 5 DIAS 1. Determinar os parâmetros químicos – Hidrólise, Oxidação   2. Se a droga é instável – Verificar estabilidade após liofilização COMPATIBILIDADE Determinar se existe incompatibilidade com os adjuvantes, conservadores, dextrose, cloreto de sódio, etc...... Determinar se existem incompatibilidades com os envases de vidro, plástico, tampas de borracha etc...

EXCIPIENTES ESPECIAIS   Necessidade de agente oxidante ou redutor Uso de ampolas especiais Troca de ar por gás inerte CONSERVADORES Observar via de introdução Processo de esterilização pouco eficiente Injetável multidose Verificar incompatibilidades

AJUSTADOR DE pH Observar via de introdução pH ótimo de estabilidade Compatibilidade com o sistema tampão   ISOTONIZANTE Compatibilidade do isotonizante