Êxtase Adriana Mello Barotto adrianambarotto@hotmail.com 26 de setembro de 2008 Centro de Informações Toxicológicas de Santa Catarina – CIT/SC GETOF / DVS/ SES e HU/UFSC

Êxtase – 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) “Droga do amor”, XTC, E, Adam, MDM, bala, ecstasy Fonte: http://www.drugwise-droguesoisfute.hc-sc.gc.ca/facts-faits/ecstasy_e.asp.

ÊXTASE - MDMA Derivado de anfetamina que combina propriedades estimulantes e alucinógenas Pode conter outras substâncias (MDEA, anfetaminas, ketamina, cafeína, AAS, Ibuprofeno,...) Efeitos primários “positivos” – aumento da auto-estima, simpatia e empatia, melhora da comunicação e relação com as pessoas, sentimento de euforia, aumento da energia emocional e física. -“entactógeno” (?) Tolerância : aumento de efeitos indesejáveis (trismo, náusea, dores musculares, sudorese, taquicardia, fadiga, insônia) e diminuição dos efeitos “prazerosos” Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998. Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

ÊXTASE (MDMA) - HISTÓRICO Síntese – 1912? 1914 – Merck 1965 – Shulgin (EUA)- produziu e consumiu MDMA –”prazeroso” “Me sinto absolutamente limpo por dentro, e não há nada mais que pura euforia. Eu nunca havia me sentido tão bem, ou acreditado que isto fosse possível. A pureza, a claridade, e o maravilhoso sentimento de força interior permaneceram durante o resto do dia e da noite. Estou conquistado pela profundidade da experiência...” A. Shulgin Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Peroutka, S.J. N Engl J Med, 317:1543-1543, 1987 Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998.

ÊXTASE (MDMA) - HISTÓRICO 1978 – auxiliar psicoterapêutico 1977 a 1984 – época de ouro da pesquisa terapêutica com MDMA 1985 – Episódio China White Até 1985 não era uma substância controlada e era legalmente disponível 1985 – EUA – Comissão de emergência – Categoria 1 1987 – Peroutka – Univ. Stanford – EUA – 39% já haviam utilizado êxtase Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Peroutka, S.J. N Engl J Med, 317:1543-1543, 1987 Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998.

ÊXTASE - HISTÓRICO Europa – Ibiza (Espanha) – 1987- 88 “Raves” 1990 (Reino Unido) – proibição “raves” Cultura “dance clubber” Ilegalidade não diminuiu o número de usuários Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000

ÊXTASE - HISTÓRICO Brasil – 1994 (São Paulo) - Amsterdã - grupo seleto de pessoas em clubes noturnos. 1995 -“Raves”. 2000 – Primeiro laboratório de êxtase em São Paulo. CEBRID – 2002 - Colocado como alucinógenos 1% - consumo baixo porém preocupante. Atualmente – “raves”, festas e clubes noturnos embalados por música eletrônica. Custo por comprimido entre 30 e 50 reais. Classe média e alta. Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Rev Bras Psiquiatr, 2003;25(1):11-7.

ÊXTASE – PADRÕES DE USO NO BRASIL Artigo :Ecstasy (MDMA): Effects and patterns of use reported by users in São Paulo Idade média de 24 anos Solteiros, nível superior e classe média 61,6% - pelo menos 1 vez/semana (50% - 1 compr., 46% mais de um compr.) 63% em companhia de várias pessoas, em ambientes ligados ao lazer noturno (raves – 78,8%, lugares para dançar- 69,2% e festas 53,8%) 93,3% associada a outras drogas (maconha, tabaco e LSD) Almeida, SP;Silva,MT. Rev Bras Psiquiatr 2003;25(1):11

ÊXTASE – MECANISMOS DE AÇÃO A curto prazo: Promove a liberação de serotonina (5-HT) e dopamina Inibe a recaptação da 5-HT, dopamina e noradrenalina Diminui a atividade da Enzima Triptofano Hidroxilase (TPH) “Esgotamento intraneural de serotonina” Afinidade por receptor alfa 2 adrenérgico, M1 colinérgico e H1 Histaminérgico. Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000. Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

ÊXTASE – MECANISMOS DE AÇÃO A longo prazo: ↓ duradouras nos níveis de 5-HT e 5-HIAA. ↓ atividade da TPH até 1 semana após sua administração – síntese de nova enzima possível formação de um metabólito tóxico (?) neurotoxicidade problemas psiquiátricos e dano em processos cognitivos: ↓ memória, paranóia, depressão, ataques de pânico Lyles, J.; Cadet Research Reviews 42, 155-168, 2003 Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402 2000

Farmacocinética Efeitos psicoestimulantes do MDMA são observados 20 a 60 minutos após a ingestão de doses moderadas do êxtase (75 a 100 mg), persistindo por 2 a 4 horas. O pico de concentração plasmática ocorre 2 horas após administração oral, e os níveis residuais (0,005 mg/L) são encontrados 24 horas após a última dose. A área sobre a curva do MDMA sugere uma farmacocinética não linear, ou seja, o consumo de doses elevadas da substância pode produzir aumento desproporcional nos níveis plasmáticos. Xavier, C.A.C. et al. Êxtase (MDMA): efeitos farmacológicos e tóxicos, mecanismo de ação e abordagem clínica / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008

Capela, JP, et al.NeuroToxicology 28(2007)868-875 Neurotoxicidade Estudos mostram que o consumo de MDMA pode resultar em dano nos terminais nervosos serotoninérgicos e dopaminérgicos Induz apoptose via estimulação do receptor 5-HT2A em neurônios corticais Achados sugerem neuroadaptações pela hiperestimulação levando a “down-regulation” dos receptores 5-HT2A Densidades dos receptores 5-HT2A pós sinápticas foram significativamente menores em todas as áreas corticais estudadas. Capela, JP, et al.NeuroToxicology 28(2007)868-875

Artigo:MDMA use and neurocognition: a meta-analytic review 23 estudos incluídos na análise MDMA foi associado com piora no funcionamento neurocognitivo. Achados não variaram em função da metodologia de estudo empregada Maioria dos estudos incluíram usuários de outras drogas, com exceções Dificuldade em clarificar a diferença entre usuários “recreacionais” e dependentes Os mecanismos podem envolver neurotoxicidade serotoninérgica – novos estudos são necessários Déficits: atenção, velocidade de processamento de informação, memória verbal e não verbal, aprendizado Kalechstein, AD. Psychopharmacology(2007)189:531-37

ÊXTASE – INTOXICAÇÃO AGUDA Sinais e sintomas Hipertensão, taquicardia, taquipnéia, agitação Nos casos graves: hipertermia, hipotensão e colapso cardiovascular Midríase Arritmias, IAM, Dissecão de Aorta Edema agudo de pulmão não cardiogênico e SARA Neurológico: excitação, agitação, anorexia, nistagmo, delírio, convulsões e coma. Edema cerebral, com hiponatremia e SIADH Náuseas, vômitos e diarréia. Hepatotoxicidade. Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007

ÊXTASE – INTOXICAÇÃO AGUDA Sinais e Sintomas Rabdomiólise e mioglobinúria – IRA Acidose metabólica (láctica) Hipercalemia e desidratação Coagulopatia (CIVD) e trombocitopenia Palidez, diaforese e piloereção Espasmos musculares, tremores, hiperreflexia, mioclonia, convulsões, opistótono, rigidez, acinesia Ansiedade, comportamento anti-social, instabilidade emocional, euforia, paranóia e alucinações. Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007 Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

ÊXTASE – AVALIAÇÃO LABORATORIAL Exames Eletrólitos (sódio, potássio), CPK / CK-MB, gasometria arterial, função renal, função hepática, glicemia, coagulação (TAP, TTPa, plaquetas), parcial de urina. Pode-se colher 30ml de urina para a confirmação da utilização de MDMA. Essa substância pode ser detectada na urina até 24-72 hs pela triagem toxicológica habitual de drogas de abuso (metanfetamina) e análise confirmatória em HPLC / MS * Outros exames: ECG e TC crânio Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007

Tratamento Geral Assegurar ventilação (ABCD) Descontaminação: 1 dose de CA se a ingesta foi há menos de 1 hora. Agitação – Diazepam. Evitar butirofenonas e fenotiazinas Hipertensão – Diazepam. Casos não responsivos – Nitroprussiato (labetalol é controverso – evitar) Taquicardia – Diazepam. Se persistir taquicardia importante - protocolo ACLS. Evitar beta bloqueadores ICO – Diazepam, AAS, Nitroglicerina Sd.Serotoninérgica – Ciproheptadine Fonte : Up to date – acesso 25/09/08

Complicação 1: ENCEFALOPATIA Intoxicação Hídrica e Hiponatremia Ingestão exagerada de água Secreção inapropriada do hormônio anti-diurético (ADH), mediada pela ação serotoninérgica. Nas festas, o stress agudo e o excesso de estímulos visuais e auditivos podem contribuir para secreção do ADH. hypothalamus ACTH TSH FSH LH PRL GH ADH Ocytocin hypophysis Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.;Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002.

Estudo: Êxtase e Secreção Inapropriada do ADH Estudo de 2006 compara usuários de êxtase (clubbers) com não usuários mostrando que há aumento na secreção de ADH e ocitocina nos usuários.  Média da concentração de ADH aumentou no grupo MDMA (1.28 +/- 0.29 para 1.43 +/- 0.41 pmol/l), mas diminuiu nos outros participantes (1.23 +/- 0.42 para 1.16 +/- 0.0.34 pmol/l). Wolff, K.; Tsapakis, E.M.; Winstock, A.R.; Hartley, D.; Holt, D.; Forsling, M.L.; Aitchison, K.J. J Psychopharmacol. 20(3):400-10, 2006

Mecanismo de Ação ADH

ENCEFALOPATIA HIPONATRÊMICA DIAGNÓSTICO Sinais e sintomas: - Cefaléia, náuseas e vômitos, astenia, confusão mental, alucinações, ↓ consciência, coma, convulsões. - Dosagem do Sódio sérico (usualmente < 120 mEq/l) - Tomografia Computadorizada revelando edema cerebral OBS: Em todo o paciente com suspeita de intoxicação por êxtase deve-se dosar a Natremia Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.; Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002

TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO HÍDRICA Restrição de água livre (água, soro glicosado) Níveis séricos de Sódio baixos, associado a um quadro clínico crítico (sinais de edema cerebral, coma, convulsões) Iniciar infusão de NaCl a 3 % a velocidade de 1 a 2 mEq/kg/hora. A reposição não deve ultrapassar 12 mEq/l nas primeiras 24 horas (risco de síndrome da desmielinização osmótica) Diurético de alça (furosemide) Suporte clínico avançado Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.; Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002

INTOXICAÇÃO HÍDRICA GRAVE E INGESTÃO DE ÊXTASE Paciente de 15 anos, sexo feminino Admissão na Emergência do Hospital Universitário da UFSC em 21/06/2005 às 13 horas com diminuição do nível de consciência e vômitos.

Resumo da história (relatada pela acompanhante): Paciente previamente hígida Quadro agudo: sonolência algumas horas antes da admissão apresentando vômitos e um episódio de crise convulsiva Ausência de febre, sem história de trauma recente Foram à danceteria na noite anterior Uso de álcool e/ou outras drogas: negado pela acompanhante Posteriormente foi relatado que a paciente havia ingerido aproximadamente 20 garrafinhas de água (10 litros)

Exame Físico e Exame Toxicológico Ex físico: REG, sonolenta (Glasgow-10) PA: 110/80 FC:80, midríase bilateral Ausculta cardíaca e pulmonar normal Sem rigidez de nuca, afebril Apresentando vômitos Triagem para drogas de abuso: Resultado positivo para Metanfetamina – resultado fornecido às 15h30 (2 horas após a admissão) pelo TOXEM.

Exame Laboratorial Exame bioquímico (result. 5 horas após a admissão) Hemograma: Ht- 34,7 Hb- 11,7 Leu - 16200 / 16% de bastões. Na: 116 mEq/L; K: 3,4 mEq/L Creatinina: 0,6 mg/dL; Uréia: 14 mg/dL; Glicose: 158 mg/dL; CK: 743 U/L; CKMB: 21 U/L Hiponatremia severa

Tomografia computadorizada de crânio TC crânio revelou sinais de edema cerebral (apagamento dos sulcos entre os giros corticais e diminuição dos ventrículos)

Evolução do quadro Paciente em estado semi-comatoso Persistiu com vários episódios de vômitos Apresentou 2 episódios de crise convulsiva Piora dos níveis séricos de Sódio Conduta: transferência à UTI

Transferência para uma Unidade de Terapia Intensiva (18 horas após a admissão) Na UTI chegou em estado semicomatoso (glasgow: 9), ainda midriática, normotensa e afebril Tratamento instaurado: restrição hídrica cloreto de sódio a 3% (lentamente) Furosemida 10 mg IV Controle rigoroso do volume de diurese e níveis séricos de Sódio.

Alta hospitalar 3 dias de internação na UTI: melhora progressiva do quadro Alta da UTI: Na plasmático = 135 mEq/L Tomografia computadorizada de crânio normal. Após recuperação de consciência e melhora do quadro, a paciente foi interrogada e referiu ingesta de apenas um copo de champagne na véspera, desconhecendo / negando uso de êxtase ou outra droga.

Complicação 2: HIPERTERMIA São descritas temperaturas > 43 graus celsius Hipertermia induz: rabdomiólise, mioglobinúria, insuficiência renal aguda, dano hepático e CIVD. Condições de uso favorecem a hipertermia O aumento da temperatura parece ser dose dependente No Reino Unido 15 pessoas/ano morrem após a ingestão de MDMA e a maioria destas mortes é atribuída a conseqüências da hipertermia. . Green, A.R.; O’Shea, E.; Colado, M.I.A. European Journal of Pharmacology, 500, 3-13, 2004

Artigo: Thermoregulatory effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in humans Participantes de 18 a 35 anos receberam MDMA (2mg/kg) ou placebo em temperatura de 30 ou 18 graus celsius. A temperatura corporal aumentou em média 0,6 graus (em ambiente quente) e 0,3 graus (em ambiente frio) nos que usaram MDMA. As elevações foram provavelmente em decorrência do aumento na taxa metabólica (50 a 100%) e da diminuição da sudorese. Freedman, RR, Johanson, CE,Tancer, ME.Psychopharmacology(2005)183:248-56.

Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4 Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) Série de 7 pacientes que ingeriram MDMA no mesmo ambiente (clube noturno) 1- M, 20 a, compr ?, comatoso, 43ºC, FC:130 bpm, PA: 60/35 mm Hg, K: 7,7 mmol/L, pH: 7,12 - PCR 1 hora após (2,4 mg/L) 2- M,22 a, compr ?, comatoso, 38,5ºC, FC: 14O bpm, PA: 80/40 mm Hg, K:6,8 mmol/L, pH: 7,0 – Ins. Hepática, rabdomiólise, óbito 58 hs após.(0,93mg/L) MM Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4 Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) 3- M, 18 a, 5 compr. + 1 g “speed powder“, agitado, 41,6ºC, FC: 170 bpm, PA: 100/40 mm Hg, K: 5,5, pH: 7,24 , alteração hepática e renal, alta após 32 dias com deficit cerebelar residual (0,35 mg/L) 4- M, 23 a, 2 compr., quadro leve, alta após 8 hs (0,25 mg/L) 5- M, 18 a, 4 compr., quadro leve, alta após 4 hs (0,23 mg/L) Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4 Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) 6- F, 18 a, 2 compr., quadro leve, alta após 6 hs (0,13 mg/L)) 7- M, 17 a, 1 compr., quadro leve, alta após 2 hs (<0,1 mg/L) Os casos apresentados ilustram os efeitos tóxicos do MDMA e a relação entre concentrações séricas de MDMA e toxicidade. Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy 2008, 3:14 doi:10 Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy 2008, 3:14 doi:10.1186/1747-597X-3-14

TRATAMENTO DA HIPERTERMIA Uso de BZD, minimizar esforço, aumentar perda de calor (retirar roupas, banho de esponja e ventiladores), banhos de imersão Hidratação (Soro fisiológico) Dantrolene pode ser utilizado nos pacientes que não respondem aos BZDs e as medidas agressivas de resfriamento corporal. Dose total relatada 1-10 mg/kg Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007 Ecstasy and dantrolene. Autores: Barrett PJRevista: BMJ. 1992 Nov 14; 305(6863): : 1225 Ecstasy and dantrolene. Autores: Tehan BRevista: BMJ. 1993 Jan 9; 306(6870): : 146..

Artigo – MDMA induced hyperthermia: a survivor with na initial body temperature of 42,9°C (JAccid Emerg Med 1997;14:336-338) Autores descrevem um caso de um jovem masculino, 19 anos que sobreviveu a hipertermia devido ingesta de MDMA (3 cp).Desenvolveu convulsões, acidose metabólica e falência respiratória. Foi manejado com assistência ventilatória, hidratação, diazepam,medidas de resfriamento corporal e administração precoce de dantrolene.

CONCLUSÕES A notificação de uso de êxtase no Brasil pode ser baixo, mas é crescente e atinge população cada vez mais jovem (apreensão aumentou 725% em 2007) As complicações agudas, principalmente a hipertermia e a encefalopatia hiponatrêmica são graves e necessitam reconhecimento pela equipe médica e intervenções adequadas; Os efeitos neurotóxicos parecem estar relacionados a dano nos terminais nervosos serotoninérgicos; Os efeitos a longo prazo estão sendo estudados, e apontam para alterações neurocognitivas, principalmente em relação a memória.

ÊXTASE “... ainda há lacunas sobre o mecanismo de ação da MDMA, sobre a interação da MDMA com outras substâncias, sobre os motivos das diferenças nas reações individuais à droga e sobre as conseqüências do uso a longo prazo.” “É fundamental a capacitação de profissionais de saúde para intervenções médicas de emergência em casos de intoxicação e complicações do uso.” Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000

OBRIGADA!