ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA HOSPITAL DAS CLÍNICAS/UFPE José Ângelo Rizzo, PhD Alergista/Pneumologista CENTRO DE PESQUISAS EM ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA HOSPITAL DAS CLÍNICAS/UFPE

Exacerbações da Asma: Definindo o Problema Estratégias de Prevenção VII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo-2007

TRATAMENTO DA ASMA O MÉDICO E O PACIENTE HrB Eo Desencadeantes FeNO Avaliação clínica Planos De ação Tipo de asma Avaliação funcional PACIENTE COM ASMA EXACERBAÇÕES Visitas a EM Medicação Sintomas Aderência Ajuste da medicação Atividades Diagnóstico diferencial Comorbidades Psicossocial

CONTROLE DOS SINTOMAS

Prevenir as exacerbações 2006 Quais os objetivos do controle da asma ??? Alcançar e manter o controle dos sintomas Prevenir as exacerbações Manter a função pulmonar o mais próximo do normal possível Manter as atividades normais, incluindo exercícios Prevenir o remodelamento brônquico Prevenir a mortalidade Mínimos (ou nenhum) efeitos adversos do medicamento

Limitação de atividades Níveis de Controle da Asma Consenso Brasileiro 2006 e GINA 2006 IDEAL ACEITÁVEL INADEQUADO PARÂMETRO Parcialmente Controlado Pelo menos 1 em qualquer semana Não controlado Controlado Sintomas diurnos Nenhum ou mínimo Nenhum Nenhuma Normal ou próximo 2 ou mais/semana Pelo menos 1 2 ou +/ semana Presente em qualquer momento < 80% do pred. Ou do melhor 1ou mais por ano 1 em qualquer semana 3 ou mais Parâmetros presentes em qualquer semana Despertar noturno Necessidade de medi- cação de resgate Limitação de atividades PFE ou VEF1 Exacerbação

Exacerbação da Asma Definição 2006 EXACERBAÇÃO DA ASMA (CRISE DE ASMA, ASMA AGUDA) SÃO EPISÓDIOS DE AUMENTO PROGRESSIVO DA FALTA DE AR, TOSSE, CHIADO E/OU APERTO NO PEITO OU UMA COMBINAÇÃO DESTES SINTOMAS. ESTÁ ASSOCIADO UMA REDUÇÃO DOS FLUXOS AÉREOS EXPIRA- TÓRIO QUE PODE SER AVALIADO PELA MEDIDA DO VEF1 OU PEF.

EXACERBAÇÃO ASMA NÃO CONTROLADA

43 ASMÁTICOS NÃO CONTROLADOS SEGUIMENTO DE 18 MESES SUBMETIDOS A TRATAMENTO COM BUDESONIDA + FORMOTEROL MONITORADOS COM DIÁRIO E COM MEDIDA DE PEF PEF MANHÃ E NOITE E VARIAÇÃO DIURNA DO PEF ESTUDADOS 40 EPISÓDIOS DE EXACERBAÇÃO

DURAÇÃO MÉDIA DOS 40 EPISÓDIOS: 9,6 + 3,6 dias

SINAIS DE INFECÇÃO VIRAL FORAM OBSERVADOS EM TODOS, MENOS DOIS EPISÓDIO A RESPOSTA AO BETA2-ADRENÉRGICO DE ALÍVIO FOI PEQUENA 31 EPISÓDIOS FORAM TRATADOS APENAS COM AUMENTO DA BUDESONIDA. 8 USARAM TAMBÉM CORTICÓIDE SISTÊMICO CONSIDERAÇÕES A RESPEITO DAS EXACERBAÇÕES DECORRENTES DA REDUÇÃO DA DOSE DO CORTICÓIDE INALADO E DA EXPOSIÇÃO ALERGÊNICA : MAIOR VARIABILIDADE DIÁRIA DO PFE E MAIOR RESPOSTA AO BETA2

FOCO DA AULA ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO DAS EXACERBAÇÕES EM PACIENTES EM TRATAMENTO ADEQUADO ASMA DE DIFÍCIL, CONTROLE ASMA INADEQUADAMENTE TRATADA

ATENDIMENTOS POR ASMA EM EMERGÊNCIAS EM ONTÁRIO - CANADÁ 2001-2004 Johnston, Sears. Thorax 2006;61:722–728.

INTERNAMENTOS POR ASMA EM PERNAMBUCO E EM SÃO PAULO 2003-2006 MESES MESES 5 A 14 ANOS TODAS AS IDADES DATASUS

PROBABILIDADE DE EXACERBAÇÃO EM PACIENTES COM ASMA GRAVE OU DIFÍCIL – TENOR STUDY 2780 pacientes com asma grave 18 meses Miller Resp Med. 2007

ASSOCIAÇÃO ENTRE VEF1 E RISCO DE CRISE DE ASMA NO ANO SUBSEQUENTE COORTE RETROSPECTIVO 15 ANOS, 13.842 CRIANÇAS 80 60 40 20 COM 1 EXACERBAÇÃO PACIENTES % DE <60 60-70 70-80 80-90 90-100 100-120 >120 VEF1 % DO PREVISTO RELATADO P/PACIENTE RELATADO P/PAIS Fulbrigge, JACI 2001

Exacerbação da Asma Indutores Infecções Virais Alergenos Poluentes ambientais Irritantes e sensibilizantes ocupacionais Fármacos ( aspirina, beta-bloqueadores)

AMBIENTAL E OCUPACIONAL CAUSAS DE EXACERBAÇÕES 80 A 85% em crianças, 50 a 60% em adultos vírus neutrófilos IL5, IL 10 IL5, Th2 citocinas ? BACTÉRIAS IgE Interrupção da medicação . . . . ‘ . EXPOSIÇÃO AMBIENTAL E OCUPACIONAL EXACERBAÇÃO eosinófilos Singh Thorax 2006 - adaptado

Exacerbação da Asma - Mecanismos da infecção viral Wark Thorax 2006 NORMAL ASMÁTICO INF α/β APOPTOSE

EXPOSIÇÕES REPETIDAS A BAIXAS DOSES DE ANTÍGENOS E EOSINÓFILOS NO ESCARRO % DE EOSINÓFILOS NO ESCARRO Placebo Antígeno n = 8 dccp 30 20 10 1 2 3 4 5 1 2 3 DIAS PÓS PROVOCAÇÃO DIA DE PROVOCAÇÃO COM ANTÍGENO O’Byrne ERJ 1998;11:821

POLIMORFISMO DE BETA-RECEPTOR Wechsler AjRCCM, 2006

FATORES AGRAVANTES DA ASMA AMBIENTE Cançado Environ Health Perspect. 2006 ARBEX J Bras Pneumol 2005

AGROINDÚSTRIA

Exacerbação da Asma-Mecanismos Wark – Clin Exp Allergy 2002;

Exacerbação da asma Resposta nas vias aéreas Indutor Resposta das vias aéreas Mecanismos Virus Inflamação Neutrofílica Ativação citoquinas epiteliais Alergeno Inflamação Eosinofílica Ativação linf. Th2 com liberação de IL-5 Ocupacionais Inflamação Neutrofílica e Eosinifílica ? Poluição Ativação de citoquinas de macrófagos e epiteliais Fármacos Broncoespasmo severo Metabolismo do ácido aracdônico Liberação de leucotrienos Bloqueio beta-adrenérgico

PREVENIR AS EXACERBAÇÕES TRATAR ASMA ADEQUADAMENTE MAS...

EXACERBAÇÕES SÃO QUASE INEVITÁVEIS O QUE FAZER PARA TRATAR ?

Gibson JACI 2007

Gibson JACI 2007

O QUE FAZER PARA TRATAR ? 1o COMO SE DESENVOLVE A EXACERBAÇÃO EM PACIENES COM ASMA CONTROLADA ?

EFEITO DA INALAÇÃO DE FORMOTEROL E BUDESONIDA NAS EXACERBAÇÕES DA ASMA DOSE DIÁRIAS BUD 800 + F 24 BUD 200 + F 24 BUD 800 + P BUD 200 + P n = 852 BUD 1600/d 90 85 80 75 VEF1 (% prev.) -1 0 1 2 3 6 9 12 MESES Pawels (FACET) NEJM, 1997

TATTERSFIELD et al Am J Respir Crit Care Med 1999 Exacerbations of Asthma A Descriptive Study of 425 Severe Exacerbations Sub-análise do estudo FACET 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 Necessidade de CS oral Ou PEF > 30% basal em 2 dias Escore Da asma BUD200 BUD800+F BUD800 BUD200+F -15 -10 -5 5 10 15 Dia da exacerbação TATTERSFIELD et al Am J Respir Crit Care Med 1999

Existem pacientes em quem a exacerbação ocorre rápida e imprevisivelmente TIPO 2 ASMA HIPERAGUDA Predomínio do Broncoespasmo Rápido desenvolvimento da Obstrução 10-20% das AA Predomínio de Neutrófilos Resposta terapêutica Rápida Brocodilatadores Maior mortalidade Barr et al. Eur Resp J. 2000; 15 : 266 Rodrigo et al. Chest 2004;125 : 1081

PACIENTES COM MAIOR RISCO DE EXACERBAÇÕES GRAVES 2006 PACIENTES COM MAIOR RISCO DE EXACERBAÇÕES GRAVES ATENÇÃO PARA ESTES PACIENTES HISTÓRIA DE CRISE QUASE FATAL E INTUBAÇÃO HOSPITALIZAÇÃO OU EMERGÊNCIA NO ÚLTIMO ANO * EM USO DE CORTICÓIDE ORAL O QUE O SUSPENDERAM SEM USO DE CORTICÓIDE INALADO USO EXCESSIVO DE BETA-2 DE ALÍVIO, ESPECIALMENTE SE > QUE UM TUBO/MÊS PROBLEMAS PSIQUIÁTRICOS OU PSICOSSOCIAIS HISTÓRICO DE NÃO ADERÊNCIA PERCEPÇÃO INADEQUADA DA ASMA

Doutor, minha asma está ótima VEF1 = 40% predito

ADERÊNCIA AO TRATAMENTO 24 crianças 8 a 12 anos 13 semanas % 80 60 40 20 % ADERÊNCIA ESTÁVEIS (16) CURSOS DE CS ORAL (8) 100 80 60 40 RELATÓRIO CRONOLOG Milgrom JACI 1996

Educar o médico Consciência da necessidade de uma boa comunicação Disponibilidade (o caso do HC/UFPE)

Educar o paciente O QUE FAZER PARA TRATAR ? 2o Tratamento da asma em geral Reconhecimento dos sinais de alerta Ações por escrito Revisões regulares

Self-management education and regular practitioner Review for adults with asthma. 36 RCT 6090 pacientes A educação na auto-gestão e a revisão regular pelo médico ou enfermeira melhoram os desfechos de controle da asma ? Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

Sintomas, Ação, Revisão RR 0,58 (0,43 - 0,77) Sintomas, Revisão 0,1 0,2 1 5 10 RR 0,58 (0,43 - 0,77) Sintomas, Revisão RR 0,79 (0,45 - 1,39) Sintomas RR 0,95 (0,41 - 2,21) RR 0,64 (0,50 - 0,82) Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

Options for self-management education for adults with asthma. 1) A otimização do tratamento através de revisões médicas regulares é equivalente a planos de auto- gestão escritos e individualizados nos desfechos de controle da asma ? 2) Há diferenças em planos de auto-gestão baseados em medidas seriadas de PEF e sintomas nos des- fechos de controle da asma ? Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004

Auto-monitorização + Plano X Médico AJUSTE NA MEDICAÇÃO Auto-monitorização + Plano X Médico Em seis trabalhos avaliados, não houve diferenças nos desfechos de controle da asma, seja com plano de auto-avaliação e manejo orientado da medicação, seja com ajuste da medicação pelo médico. Em 4 a medicação com CSi foi otimizada antes da randomização. Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004

AUTO-MONITORIZAÇÃO + PLANOS DE AÇÃO PEF X SINTOMAS Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004 Emergência 0,1 0,2 1 5 10 Hospitalizações RR 0,91 (0,61 - 1,35) Dias de trabalho Consultas

Exceções !!! Mal-percebedores Tratamento insatisfatório AUTO-MONITORIZAÇÃO PODE SER FEITA SÓ ATRAVÉS SINTOMAS, SEM NECESSIDADE DE PEF Exceções !!! Mal-percebedores Tratamento insatisfatório

PLANOS DE AÇÃO ESCRITOS !!!

2006

2006

Beta2 de curta ação No additional medication is necessary 2006 Beta2 de curta ação No additional medication is necessary if the rapid-acting inhaled 2-agonist produces a complete response (PEF returns to greater than 80% of predicted or personal best) and the response lasts for 3 to 4 hours.

Doubling the dose of inhaled corticosteroid to DOBRAR A DOSE DO CORTICÓIDE INALADO ? Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomized controlled trial N=390- 1 ano, 207 exacerbações; usaram corticóide Sistêmico: 11% no grupo ativo e 12% no grupo placebo HARRISON T et al Lancet 2004; 363: 271-5 Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations N=290- 6 meses, 98 exacerbações; falhas no tratamento: 41% no grupo ativo e 40% no grupo placebo FITZGERALD JM et al Thorax 2004; 59:550-6

Budesonida em baixas doses com aumento da dose durante exacerbacões p<0.001 p<0.001 120 100 80 Days on which Oral Steroid Treatment Given 60 40 20 BUD 400mg bid + placebo 7d rescue BUD 100mg bid + 200mg qid 7d rescue BUD 100mg bid + placebo 7d rescue Foresi et al. Chest 2000

B2 LA + CSi ajustável DOENÇA VARIÁVEL – TRATAMENTO FLEXÍVEL 8 6 4 2 Doses de Bud + Form/dia 8 6 4 2 SINTOMAS Tempo Dose convencional Dose flexível Sintomas

BRONCODILATADORES BETA2 DE LONGA AÇÃO 30 20 10 Salbutamol 200µg Salmeterol 50µg Formoterol 24µg n = 30 dcc VEF1 %basal 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Horas Van Noord ERJ,1996

STAY: Study Design R 4 x Budesonide + SABA n=926 Run-in O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005 4 x Budesonide + SABA n=926 Run-in Budesonide 320 g bid a + terbutaline 0.4 mg as needed Previous regular ICS + SABA as needed For + Bud Fixed Dose + SABA n=909 R For + Bud 80/4.5 g bid a + terbutaline 0.4 mg as needed For + bud Single inhaler Therapy n=925 For + Bud 80/4.5 g bid a + as needed Visit: 1 2 3 4 5 6 7 Month: -0.5 0 1 3 6 9 12 a Children <12 years received half the daily maintenance dose with a once daily regimen

Características dos Pacientes O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005 4 x BUD + SABA For + Bud For + Bud Characteristic + SABA SiT N=926 N=909 N=925 Males, n (%) 416 (45) 394 (43) 421 (46) Mean age, years (range) 36 (4–79) 36 (4–79) 35 (4–77) Mean FEV1, % predicted 73 73 73 Mean ICS at entry, mg/day 620 598 619 Long-acting b2-agonists (%) 27 28 27 Mean reliever inhalations/24 hours (no.) 2.4 2.4 2.5 Mean total asthma symptom 1.5 1.4 1.5 score (0–6)

Exacerbation subtypes Exacerbações O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005 Total exacerbations p<0.001 Exacerbation subtypes 600 564 553 500 PEF falls Steroid courses Hospitalisations/ ER treatment 400 50 150 250 350 350 40 303 300 250 30 200 150 20 100 50 10 4 x BUD + SABA For + Bud + SABA For + Bud SiT

Exacerbações que necessitaram de intervenção médica 280 4 x BUD + SABA = 294 events 200 120 40 3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55 280 For + Bud + SABA = 330 events Individual patients with exacerbations requiring intervention 200 120 40 3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55 280 For + bud SiT = 160 events # # rate reduction 46 to 53% vs both groups; p<0.001 200 120 40 3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55 Weeks since randomisation

Days since randomisation Risco de uma segunda ou terceira exacerbação 2–4 x BUD + SABA Patients with exacerbations requiring medical intervention (%) For + bud + SABA For + bud SIT 30 12 5 First exacerbation Second Third 25 10 4 20 8 3 15 6 2 10 4 1 5 2 60 120 180 240 300 360 60 120 180 240 300 360 60 120 180 240 300 360 Days since randomisation

CHEST 2006

Bisgaard, CHEST 2006

Estudo CONCEPT Exacerbações necessitando uso de esteróides orais Semanas 1- 52 688 pacientes Exacerbações necessitando uso de esteróides orais Visitas à emergência e hospitalizações 8 100 90 6 80 60 48 4 Eventos Eventos 40 2 20 salm/flut form/bud salm/flut form/bud Fitzgerald, et al. Clin Ther 2005

Vogelmeier ERJ 2005 N = 1067 N = 1076

Salm /Fluti Form/Bud P<0.01 Vogelmeier ERJ 2005

Para pacientes em uso da combinação Salmeterol/Fluticasona as opções em caso de exacerbação são : Observação e beta-2 de curta ação Aumentar a dose do CSi com inalador extra Aumentar a dose do CSi da combinação (outro inalador) Uso de corticóide oral por curto período FitzGerald Thorax 2006

TRATAMENTO DA ASMA AGUDA 2006 TRATAMENTO DA ASMA AGUDA LEMBRAR QUE OS CORTICÓIDES SISTÊMICOS DEMORAM A AGIR E DEVEM SER INICIADOS EM CASA