Farmacotécnica Industrial Conceitos Pré –formulação formulação Pesquisa clínica

Farmacotécnica Ciência aplicada cuja finalidade é a obtenção de preparações farmacêuticas. Estuda a transformação de produtos naturais ou de síntese em medicamentos. (Lachmann, Liebermann, 2001) Portanto a farmacotécnica estuda: Formulação Produção Estabilidade e Eficácia (Ansel, Popovich, Lloyd, 2000) das formas farmacêuticas.

Farmacotécnica industrial Obtenção de preparações farmacêuticas na indústria. A fabricação farmacêutica implica na produção de medicamentos em larga escala para distribuição e venda.

Alguns conceitos importantes. VAMOS RELEMBRAR? Alguns conceitos importantes.

Droga, fármaco e medicamento Produto de natureza animal ou vegetal que após passar por um processo de coleta, estabilização e secagem é empregado na preparação de medicamentos. São produtos complexos que servem de matéria prima na indústria química e farmacêutica. Fármaco: Produto químico dotado de ação farmacológica (Prista, 1996) Substância química que é o princípio ativo do medicamento (Portaria n.3916 de 30/10/1998) Flores de camomila (Matricaria chamomilla) α - bisabolol

Fármaco Agente utilizado no diagnóstico, tratamento, cura ou prevenção de doenças humanas ou de animais. São administrados em formulações junto com agentes não medicinais denominados excipientes farmacêuticos. Ácido acetilsalicílico

Medicamento O medicamento é obtido por meio de operações farmacêuticas, a partir de fármacos. Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa ou paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. (RDC 135, 29/05/2003) Fármaco + adjuvantes Medicamento

Formas farmacêuticas Estado físico no qual se apresenta um medicamento como o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação. (RDC n.157, 31/05/2002)

Melhorar a posologia, mascarar sabor e cheiro, assegurar ação. Formas farmacêuticas FÁRMACO FORMAS FARMACÊUTICAS Exemplos de formas farmacêuticas: Solução, xarope, cápsula, comprimido, pomada, supositório, óvulo, suspensão. Cada forma farmacêutica é única em suas características físicas e farmacêuticas e tem a sua própria formulação. Operações unitárias Melhorar a posologia, mascarar sabor e cheiro, assegurar ação.

Matéria prima vs. Excipiente Substância farmacêutica auxiliar que do ponto de vista farmacológico é inativa e permite que o princípio ativo tenha uma determinada forma farmacêutica (RDC 157, 31/05/2002) Matéria prima: Qualquer substância ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos. (RDC 134, 13/07/2001)

Excipientes farmacêuticos Fármaco + excipientes forma farmacêutica. Os excipientes ou adjuvantes: solubilizam, suspendem, espessam, diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem, flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes.

Excipientes farmacêuticos Para cada forma farmacêutica os excipientes determinam as características primárias do produto. Contribuindo para: Forma física Textura Estabilidade Paladar Aparência geral

Fabricação de um medicamento: Seleção de princípios ativos e excipientes que satisfaçam padrões de qualidade que sejam compatíveis em termos químicos, físicos e terapêuticos. Utilização de processos e equipamentos apropriados para a fabricação. Considerações sobre biodisponibilidade do fármaco Aplicação de medidas de controle e garantia de qualidade Avaliação de estabilidade Requisitos de armazenagem, prazo de validade e rótulo

Desenvolvimento de medicamentos

Desenvolvimento farmacotécnico

Desenvolvimento farmacotécnico A concepção e produção de um medicamento apresenta duas fases: Estudos de pré-formulação Estudos de formulação

Estudos de pré-formulação Pré – formulação é a caracterização das propriedades físicas e químicas da substância ativa, o efeito terapêutico, os tipos de sistemas de liberação e a rota de administração. Os ensaios são realizados de modo geral durante a fase de estudos pré-clínicos e podem se estender até as fases clínicas I e II.

Estudos de pré - formulação Conhecer o princípio ativo Identificação do composto Estrutura, forma e peso molecular Polimorfismo: Influência sobre a velocidade de dissolução. Muitos compostos se apresentam sob duas ou mais formas cristalinas. A riboflavina apresenta-se em três estados cristalinos com coeficientes de solubilidade de 6,8 e 120mg/ml de água a 25oC

Estudos de pré - formulação Propriedades físicas: Solubilidade em água e em diferentes pH´s Coeficiente de partição óleo/água. Fluidez dos pós Propriedades químicas Variação de temperatura e umidade Influencia do oxigênio, ar e luz Produtos de degradação Método analítico Espectrofotometria, HPLC, TLC. Incompatibilidades e interação com excipientes.

Estudos de formulação Durante os estudos de pré-formulação algumas formulações prévias são desenvolvidas e são aplicadas nos estudos clínicos iniciais. Uma vez nas fases finais o desenvolvimento da formulação final é considerado. Considera-se a forma farmacêutica final, cor, forma, tamanho, sabor, aparência física final, embalagem, linha de produção, entre outros.

Estudos de formulação Escolha do princípio ativo Estabilidade e incompatibilidades. A escolha do composto ou da forma cristalina se faz em função de: Via de administração Considerações sobre estabilidade Biodisponibilidade Escolha da via de administração Biodisponibilidade do princípio ativo Velocidade de ação desejada Duração do tratamento Tipo de paciente (normal, internado, ....) Acetato de cortisona aparece sob 5 formas polimórficas, denominadas 1,2,3,4,e5. As formas 1 e 3 são as mais estáveis e utilizadas em comprimidos. A forma 5 já foi utilizada em suspensões por ser uma forma mais hidratada

Formulação Forma farmacêutica Vias Forma farmacêutica Oral Comp., caps., solução, suspensão aquosa. Parenteral Solução aquosa Retal Supositório Vaginal Comp., soluçaõ aquosa. Oftálmica Solução aquosa. Otorrinolaringológica Solução aquosa e spray. Percutânea Pomadas e loções

Formulação Excipientes Importante: inércia química e inocuidade Preferência produtos de composição química conhecida Melhor se consta de farmacopéias. Propriedades físicas e mecânicas Fluidez, compresibilidade, antiaderentes,... É importante a influência do excipiente na biodisponibilidade.

Formulação Material de acondicionamento. Produção e controle Natureza do material que ficará em contato com o produto (acondicionamento primário) Produção e controle Escolha do método de fabricação Quais são os objetivos a serem atingidos Qual o material utilizável Controle dos pontos críticos. É importante considerar eventuais repercussões sobre homogeneidade dos lotes, estabilidade e biodisponibilidade.

Pesquisa pré – clínica e clínica

Pesquisa pré – clínica Nesta etapa os estudos são realizados .Experimentos “in vitro”, utilizando todo o arsenal de ferramentas, métodos, técnicas e conhecimentos da equipe de cientistas. Depois disso, estas substâncias são testadas em cobaias animais (camundongos, coelhos, cães, macacos).

Pesquisa pré - clínica Substância nova. Fase pré-clínica Estudos da nova molécula em animais, após identificada em experimentações “in vitro” como tendo potencial terapêutico Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança As substâncias com atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável passam à seguinte fase Mais de 90% das substâncias estudadas em esta fase são eliminadas. Neste estagio não se pensa ainda no desenvolvimento da formulação final.

Pesquisa clínica

Pesquisa clínica fase I Avaliação inicial em humanos voluntários sadios 20 a 100 voluntários,. Avaliar como o corpo humano responde à nova substância Determinar melhor forma de administração e efeitos tóxicos e colaterais. Estabelecer o perfil farmacocinético do novo fármaco: Maior dose tolerável Menor dose efetiva Duração do efeito Efeitos colaterais Relação dose/ efeito

Pesquisa clínica fase II Primeiros estudos realizados em pacientes com a doença para a qual o medicamento está sendo desenvolvido. São estudos controlados em número limitado de pacientes (100 a 200) Indicação da eficácia Confirmação da segurança (medida do índice terapêutico) Estudos dose/ resposta são realizados para determinar a dose ótima. Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações. A formulação final é desenvolvida.

Pesquisa clínica fase III Estudo terapêutico ampliado. Mínimo 800 pacientes. Compara-se o novo medicamento com outro existente no mercado. Risco/ benefício a curto e longo prazo. Estabelecimento do perfil terapêutico: Indicação Dose e via de administração Contra indicações e efeitos colaterais Demonstração da vantagem terapêutica Podem aparecer novos efeitos tóxicos que não foram evidenciados antes. Características especiais do medicamento como: Interações relevantes Efeitos modificadores como idade, etc. É utilizada a formulação final desenvolvida. Solicita-se autorização à ANVISA para produção semi industrial.

Pesquisa clínica fase IV O medicamento já foi aprovado para comercialização. Estudos pós comercialização Farmacovigilância. Pesquisas de novas indicações, novos métodos de administração, novas associações (extensão de linha). Após o pedido de registro e antes da aprovaçaõ da ANVISA para comercialização do produto iniciam-se os estudos de “scale up”. Algumas modificações podem acontecer na formula como resultado dos estudos de scale up”.

Desenvolvimento de um novo medicamento

Pesquisa clínica Genéricos Após expiração da patente do produto de linha Contêm o mesma quantidade de fármaco na mesma forma farmacêutica. Devem ser bioequivalentes com o produto de referência e portanto apresentar a mesma resposta clínica. Podem diferir nos excipientes e na aparência final. Os estudos são realizados em voluntários sadios. O pedido de registro precisa de um relatório resumido os estudos pré-clinicos de segurança e eficácia foram realizados pelo produto inovador. Somente são exigidos os estudos de bioequivalência

O protótipo O protótipo é a formulação que resulta dos estudos de pre-formulação e formulação Inicialmente são preparados lotes piloto com o protótipo Na produção industrial o protótipo dará origem a milhares de exemplares Os ensaios clínicos são realizados com o protótipo e portanto tem que ser descrito com detalhe para facilitar sua reprodução.

Produção industrial Estudos de pré-formulação Estudos de formulação Obtenção de um protótipo “Scale up” Produção em escala Piloto Produção em escala industrial

Produção industrial “O farmacêutico responsável deve assegurar que em uma caixa de um medicamento amostrada ao acaso em um lote do produto final da empresa, tenha o conteúdo correspondente a sua composição que consta no rótulo embora nunca tenha tocado ou visto aquela caixa” (A. Le Hir, Noções de Farmácia Galênica)