Terapia Adjuvante do Câncer Inicial da Mama Maurício Magalhães Costa Mestre e Doutor em Ginecologia UFRJ MBA Executivo em Saúde IBMEC Especialização em Oncologia Ginecológica pelo Instituto Karolinska Responsável pelo Setor de Oncologia Ginecológica do HUCFF

Câncer de Mama - Mortalidade Peto, Lancet 2000

Câncer Inicial da Mama Carcinoma ductal in situ Carcinoma invasivo estadios I e II

Terapia Adjuvante do Câncer de Mama Bases para decisão terapêutica Estudos randomizados Metanálise (EBCTCG/Oxford) mais de 300 estudos com 200.000 mulheres e 70.000 óbitos Ooforectomia: 10.000 pts Supressão ovariana: 10.000 pts Radioterapia: 20.000 pts Quimioterapia: 50.000 pts Tamoxifen: 80.000 pts Reuniões de consenso St. Gallen (Fev/2001) NHI (Nov/2000)

CDIS Objetivos do Tratamento Adjuvante Redução da recorrência local e novos tumores na mama ipsilateral em pacientes submetidas a tratamento conservador: Tumores não invasivos. Tumores invasivos. Redução da incidência de tumores malignos na mama contra-lateral.

CDIS: NSABP B-17 818 pts CDIS com margens livres Lumpectomia (L) versus L + Radioterapia (RT) 8 anos de seguimento Câncer de mama ipsilateral Redução recorrência ipsilateral de 26% para 12% (p<0,000005) Não invasivo: redução de 13,4% para 8,2% (p=0,007) Invasivo: redução de 13,4% para 3,9% (p<0,000005) Todas os subgrupos se beneficiaram do tratamento RT Não houve impacto na SV (94 x 95%)

CDIS: NSABP B-24 Lumpectomia (L) + RxT vs L + RxT + TMX Características das pacientes e dos tumores 1804 pts (6 exclusões); Placebo ou Tamoxifen 5 anos Característica Placebo (n=899) Tamoxifen (n=899) Idade < 49 anos 33,4% 33,6% Tumor < 1cm 82,6% 85,0% CDIS 93,7% 95,2% CDIS + CLIS 6,3% 4,4% Detecção por mamografia 84,0% 81,2% Margem positiva 16,1% 15,5% Comedo necrose 48,2% 46,1%

CDIS: NSABP B-24 Resultados Tempo de seguimento: 5 anos Redução dos eventos invasivos e não invasivos com TMX: 13,4% x 8,2% (p=0,0009) = redução da recorrência em ~ 40% Redução da recorrência de CDIS em 30% Redução da incidência de tumores contra-laterais, invasivos e não invasivos em 40% SV = 97% em ambos os grupos

CDIS: NSABP B-24 Resultados (2) Redução do risco de recorrência idade < 50 a 38% idade > 50 a 22% margem neg 22% margem pos ou desc 44% sem comedo necrose 23% com comedo necrose 31% Cerca de metade das recorrências ipsilaterais foram tratadas com mastectomia; 22 mastectomias evitadas (1 mastectomia evitada para cada 40 mulheres tratadas)

CDIS Recomendações St. Gallen 2001 Tratamento conforme fatores prognósticos estabelecidos: idade tamanho margens necrose/grau Linfadenectomia axilar geralmente não é recomendada. Avaliação de LN sentinela está sendo investigada. Não há dados que justifiquem a pesquisa de RE e RPg; considerado experimental. Não há indicação de testar HER-2.

CDIS Recomendações St. Gallen 2001 (2) Todas as pts com tratamento conservador se beneficiam de RT... ... mas, talvez alguns grupos com tumores muito pequenos não necessitem Não se pode decidir tratamento com tamoxifen com base no resultado dos receptores. NSABP B-24 mostrou benefício para pacientes com comedo. Considerar tamoxifen para todas as pacientes submetidas a tratamento conservador.

Terapia Adjuvante Câncer de Mama Invasivo Radioterapia Quimioterapia Terapia hormonal Terapia biológica

Terapia Adjuvante do Câncer de Mama Invasivo Objetivos Radioterapia Tratamento de depósitos microscópicos loco-regionais Maior controle loco-regional Tratamento sistêmico Tratamento de depósitos microscópicos metastáticos loco-regionais e à distância Redução das recorrências à distância

Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Impacto da Radioterapia EBCTCG, Lancet 355: 1739, 2000 Recorrência local 8,8% vs 27,2% em 10 anos Redução da mortalidade por ca de mama (p=0,0001) Outras causas de morte aumentaram (pp vascular) Sobrevida global 37,1% vs 35,9% em 20 anos (p=0,06) Estima-se melhora absoluta em 20 anos ~ 2 - 4%

Efeito da radioterapia na sobrevida de pacientes submetidas a mastectomia parcial Avaliação retrospectiva SEER (registro de câncer, EUA). Sobrevida em 5 anos. Estadio Radioterapia Sem radioterapia p T1aN0 97,1% 95,8% .03 T1bN0 96,1% 91,2% <.001 T1cN0 93,4% 87,1% <.001 T2N0 86,6% 79,6% <.001 T1aN+ 92,7% 87,7% .03 T1bN+ 89,7% 85,7% <.001 T1cN+ 86,7% 78,9% <.001 T2N+ 77,1% 71,0% .007

Sequência RxT/QT Resultados em 5 a 1o RT 1o QT Falha local 5% 14% Falha à distância 32% 20% Sobrevida global 73% 81% Recht et al. NEJM, 1996

Radioterapia Adjuvante Recomendações Indicações clássicas: cirurgia conservadora, LN+ > 4, estadio III, extravasamento extracapsular. Pacientes com 1 a 3 LN+ submetidas a mastectomia: necessários mais estudos. Avaliar o risco de recorrência loco-regional caso a caso para decidir sobre RT. Iniciar até 6 meses da cirurgia Fazer primeiro QT e depois RT

Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Impacto da Poliquimioterapia tratamento melhora relativa melhora relativa SL Recorrência SV Global CMF + 24% + 14% vs nada Antraciclínico + 12% + 11% vs CMF EBCTCG: Lancet, 98

CMF adjuvante: Resultados LN+, follow-up 20 anos Bonadonna et al. NEJM 332: 901-6, 1995

Poliquimioterapia: resultados em 10 anos conforme status nodal e idade (EBCTCG) Lancet, 1998

Poliquimioterapia: resultados em 10 anos conforme status nodal e idade (EBCTCG) - 2 Lancet, 1998

Redução relativa do risco de recorrência e morte com poliQT adjuvante conforme idade Idade % redução RR recorrência morte < 40 37 27 40-49 34 27 50-59 22 14 60-69 18 8 todas idades 23 15 p <0,00001 <0,00001 EBCTCG: Lancet, 98

Redução relativa do risco de morte com poliQT adjuvante conforme RE e idade redução da motalidade < 50 a RE+ 35% RE? 23% RE- 20% 50-69 a RE+ 17% RE? 11% RE- 9% EBCTCG: Lancet, 98

Quando Iniciar QT? IBCSG I, II e VI: 1.788 pts pré-menopausa, LN+ 599 pts início da QT até 20 dias pós-op (< 20 d) 1.189 pts início entre 21 e 86 dias pós-op (> 20 d) < 20 d > 20 d p SVLD 10 anos RE ausente 60% 34% 0,0003 RE 1-9 57% 43% 0,072 RE 10+ 46% 43% 0,54 Colleoni et al. JCO 18: 584, 2000

QT Primária vs QT Adjuvante NSABP B-18 1.523 pts - Estádio I - III; T1 a T3 (70% tu > 2 cm) AC (60/600mg/m2) 4 ciclos pré vs pós cirurgia Resultados 80% RO 36% cRC (10% pRC) “Downstaging” (tu primário e nodal) 68 vs 60% tratamento conservador (p=0,02) SV global e livre de doença semelhantes

Quimioterapia Esquema Terapêutico Não há esquema padrão Tendência ao uso de combinações com antraciclínicos Pacientes com menor risco CMF, FEC, FAC, AC, EC Pacientes maior risco (pp LN+ e RE-) FEC100, FAC, AC-Taxol, A-CMF

FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001 INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001

CALGB 9344 13% 14% 22% 26% Redução do risco de: Recorrência Morte 901 589 624 342 453 200 No de eventos: Recorrência Morte 52 meses 30 meses 21 meses Follow-up médio NIH (Nov 2000) FDA (Abril 1999) ASCO (Maio 1998)

Anos após entrada no estudo CALGB 9344 SV Global 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 AC  T AC Proporção sobrevida p-value = 0.0745 = 0.0530 (Wilcoxon) 0 1 2 3 4 5 6 Anos após entrada no estudo AC  T 1548 1463 1316 782 301 13 AC 1511 1406 1242 750 291 14 Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

NSABP B-28 SV Global Sobrevida Global RR = 1.00 p=0.98 Tempo (meses) 100 80 60 40 20 RR = 1.00 p=0.98 Sobrevida Global AC 1525 pacientes, 133 mortes; SG média 92% AC T1528 pacientes, 136 mortes; SG média 90% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

Proporção sobrevida livre CALGB 9344: Sobrevida Livre por Subgrupo 1.00 0.75 0.50 AC  T AC RE+ Proporção sobrevida livre 1.00 0.75 0.50 AC  T AC RE- 0 1 2 3 4 5 6 Anos Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

Quimioterapia Adjuvante Proporciona aumento significativo na sobrevida livre de recaída e sobrevida global Redução relativa do risco observada, independente do volume tumoral inicial ou categoria de prognóstico Magnitude do benefício maior em mulheres < 50 anos comparado com aquelas > 50 anos Resultados dependentes de RE? grau? esquema?

Quimioterapia Adjuvante (2) Poliquimioterapia (2 drogas) superior a droga única 4–6 ciclos de tratamento (em 3–6 meses) parecem proporcionar benefício ótimo ciclos adicionais acrescentam toxicidade sem melhora dos resultados dados definitivos sobre o benefício de tratamento mais prolongado ausentes Iniciar precocemente, se possível

Redução de mortalidade ao longo dos anos Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Metanálise 2000 Tamoxifeno por 5 anos pts RH+ Redução de mortalidade ao longo dos anos Tempo Sobrevida Tam Controle 5 anos 91% 88% - 3% 10 anos 81% 73% - 8% 15 anos 73% 64% - 9% Richard Peto, não publicado

Tamoxifeno por 5 anos vs idade Redução do risco em 10 anos; pts RE+ (94%) Idade recorrência morte < 50 45% 32% 50-59 37% 11% 60-69 54% 33% > 70 54% 34% p=0,00001 p=0,00001 EBCTCG: Lancet, 98

NSABP B-21 Tumor < 1 cm Axila negativa Tumorectomia N = 1.009 Randomização: Tamoxifen Radioterapia Tamoxifen + Radioterapia

NSABP B-21 Resultados T RT RT + T 336 336 337 Recidiva local 40 19 6 336 336 337 Recidiva local 40 19 6 24,4% 11,7% 3.6% p=0,00001 p=0,05 - Todas recaídas 43 22 10 26,3% 13,6% 6% p=0,0001 p=0,04 -

NSABP B-21 Conclusões Tamoxifen + RT foi mais eficaz do que qualquer terapia isolada. Tamoxifen deve ser administrado associado à RT em pts submetidas a tumorectomia e com tumores < 1cm.

Tamoxifen Adjuvante Benefício em pacientes RE+ pré e pós-menopausa. Sem efeito em pts RE - (NSABP B-21). Diminuição no risco de recorrência de cerca de 40 %. Duração de 5 anos é melhor do que períodos mais curtos, porém o tempo ótimo não foi estabelecido. Efeitos colaterais: tromboembolismo, câncer de endométrio.

Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Ablação Ovariana Adjuvante Redução do Risco (EBCTCG, 1996) Recorrência Óbito RRel (RAbs) RRel (RAbs) Idade < 50 a 18,5% (5,5%) 6,5% (2,3%) p 0,0007 0,001 Sem QT 25% (7%) 24% (7%) p 0,0005 0,0006

Ablação Ovariana vs Quimioterapia Estudo PTS RE HT QT Resultado Itália 244 + AO + Tam 5a CMF = França 333 + AO + Tam 5a FEC = Zebra 1.640 +/- Z 2a CMF = (RE+) Escócia 332 +/- AO CMF = Din./Suécia 732 + O CMF = Áustria 1.071 + Z 3a + Tam 5a CMF HT > QT

ZEBRA SV Livre de Doença em pts RE+ ‘Zoladex’ 3.6mg CMF 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Disease-free survival (years) Proportion alive and free of disease Number of events: ER+ve (n=1,189) 487

SV com QT exclusiva pts com idade < 35a vs > 35a Resultados em 10a < 35 a > 35 a SLD 35% 47% SVG 49% 62% SLD RE+ 25% 45% SLD RE- 47% 46% SLD RE+, sem amenorréia 23% 38% Aebi et al . Lancet 2000 Goldhirsch e Geber. NHI 2000

INT-0101 Quimioterapia + Ablação Ovariana + TAM Pré-menopausa, RE+ e LN+ 1.504 pts elegíveis. Randomização: CAF x 6 CAF x 6 + Goserelina 5 a CAF x 6 + Goserelina 5 a + Tam 5 a

INT-0101: Resultados 5 anos CAF CAF + Z CAF + Z + T * CAF + Z vs CAF alone # CAF + Z + T vs CAF + Z +Análise estatística não publicada NS = não significativo CAF CAF + Z CAF + Z + T (n=494) (n=502) (n=507) SVLD(%) 67 70 (p=0.06)* 77 (p<0.01)# SVLD pts < 40a (%) 54 65+ 72+ SV Global (%) 85 86 (NS) 86 (NS) Kuter I. Oncologist 1999; 4: 299–308 Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069

Ablação Ovariana Adjuvante Ablação ovariana parece ser igual a QT (CMF) em pts com RE+ na pré-menopausa Ablação ovariana adiciona benefício à QT + Tam? Quando utilizar? Pré-menopausa RE + Opção ao uso de QT Pts que não entram em amenorréia com QT Idade < 40 anos

redução do risco de recorrência e morte conforme idade Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Quimioterapia + Hormonioterapia, pts RH+ redução do risco de recorrência e morte conforme idade recorrência mortalidade < 50 anos QT vs QT+TAM 7 + 4% 3 + 5% TAM vs TAM+QT 32 + 16% -6 + 23% QT vs QT+AO 21 + 9% 19 + 11% > 50 anos QT vs QT+TAM 28 + 3% 20 + 4% TAM vs TAM+QT 26 + 5% 10 + 7%

Quimioterapia + Hormonioterapia RE+/LN- Estudo SVLD 5a SVG 5a NSABP B-20 TAM 85% 94% TAM + CMF 89% 96% p=0,001 p=0,03 INT 0102 QT 82% 91% TAM + QT 88% 94% p=0,01 p=0,01

Quimioterapia + Hormonioterapia RE+/LN+ Estudo SVLD 5a SVG 5a NSABP B-16 TAM 61% 76% TAM + AC 68% 83% p=0,01 p=0,17 SWOG 8814 TAM 67% 79% TAM + FAC 76% 84% p=0,0001 p=0,07

Tratamento Sistêmico Adjuvante Alternativas Receptor hormonal negativo (hormônio-independente) Observação Quimioterapia (QT) Receptor hormonal positivo (hormônio-dependente) Terapia endócrina (HT) Tratamento combinado (QT + HT)

Grupos de Risco pts LN- St. Gallen 2001 grupo endócrino-responsivo (ER) não-ER Mínimo/baixo risco RE e/ou RPg+ não aplicável com todos critérios abaixo pT < 2cm, grau I, > 35 anos Médio/alto risco RE e/ou RPg+ RE e/ou RPg- com um dos critérios abaixo pT > 2cm, grau II ou III < 35 anos Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

Conduta Linfonodos Negativos ER Pré-menopausa Baixo risco: TAM ou nada Alto risco: HT + QT Pós-menopausa Alto risco: TAM ou QT + TAM Não-ER Pré-menopausa QT Pós-menopausa Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

Conduta Linfonodos Positivos ER Pré-menopausa QT + HT Pós-menopausa QT + TAM ou TAM Não-ER Pré-menopausa QT Pós-menopausa Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

Conduta Linfonodos Positivos Receptores negativos Pré-menopausa: quimioterapia Pós-menopausa: quimioterapia Receptores positivos Pré-menopausa: quimioterapia + homonioterapia Pós-menopausa: hormonioterapia + quimioterapia

Tratamento de pacientes com câncer de mama HER-2+ HER-2+ está associado a um pior prognóstico A avaliação do HER-2 auxilia na conduta terapêutica Trastuzumab (Herceptin) Anticorpo monoclonal: muMAb 4D5 humanizado Primeiro tratamento específico para pacientes HER-2+

Herceptin adjuvante Visão geral dos estudos atuais Herceptin® upfront in combination with platinum/taxane (BCIRG) Herceptin® after 3 months of AC, in combination with taxane (NSABP/US Intergroup) Herceptin® monotherapy after 6 months of AC ® T (US Intergroup) Herceptin® monotherapy after 6 months of standard chemotherapy (HERA Trial) Herceptin®weekly Herceptin®3-weekly Total »11,000 women Selection of the subgroup most likely to benefit: IHC 3+ or FISH positive in all trials!