XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia Hiponatremia Paulo Novis Rocha (paulonrocha@ufba.br) Professor Adjunto do Depto de Medicina Faculdade de Medicina da Bahia - 200 anos Curitiba – Paraná, 2008

HIPONATREMIA: [Na+] sérico < 135 mmol/l DHE mais comum em pacientes hospitalizados1, inclusive em UTI 2,3 Incidência = 15 - 30% Hiponatremia aguda severa está associada a morbi-mortalidade Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi associado a um aumento significativo na mortalidade intra-hospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4 Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade em algumas condições clínicas (ex. ICC) Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de Rx)? Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode causar déficits neurológicos e morte 1. Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, 2006 2. Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther. 2007 Feb;29(2):211-29. 3. DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, 1990 4. Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM. 2007 Aug;100(8):501-7.

HIPONATREMIA: Alguns conceitos básicos O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade plasmática efetiva (2x [Na+] + glicose/18) A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de ajustes no metabolismo da água Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não do metabolismo do sódio Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de excesso de água e não de déficit de sódio

impaired renal ability to excrete the retained solute or water “Excess Disorders” Hyperkalemia: too much potassium Metabolic alkalosis: too much bicarbonate Edema: too much salt Hyponatremia: too much water ! COMMON FACTOR: impaired renal ability to excrete the retained solute or water Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders

HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADE Exceções (pseudo-hiponatremias): Hiponatremia com hiperosmolaridade Hiperglicemia Contraste iodado Manitol Hiponatremia com osmolaridade normal Hiperlipidemia Mieloma múltiplo LIC LEC Posm H2O 80% Água [Na+] 154mEq/L H2O 20% Gorduras + Proteínas PLASMA LIPÊMICO [Na+] 123 mEq/L plasma 93% Água [Na+] 154mEq/L H2O 7% Gorduras + Proteínas PLASMA NORMAL [Na+] 143 mEq/L plasma

Fisiologia Renal Metabolismo da Água

Metabolismo da água Déficit H2O   [Na+]   osm   HAD

Secreção de HAD: Estímulo Osmótico Robertson et al. American Journal of Medicine, 1982; 72:339

Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.

Ação Celular do ADH Água Lumen Ducto Sangue Coletor RV2 AVP Célula do Ducto Coletor Núcleo AMPc PKA Fosf. AQP2 Água AQP2

Peter Agre, M.D. Descoberta das aquaporinas Science 1992 Prêmio Nobel em Bioquímica, 2003

Metabolismo da água Déficit H2O   [Na+]   osm   ADH  excreção de água livre pelos rins Sede Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade Excesso H2O   [Na+]   osm   ADH  excreção de água livre pelos rins Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50

Metabolismo da água: participação da excreção obrigatória de solutos ADH   Osm. Ur. 1200mosm/L Osm. Ur. 50mosm/L 8001200 = 670 ml 80050 = 16 L Excreção normal de solutos: 600 – 900 mosm/d (sais de sódio, potássio e uréia)

Pergunta (do nefrologista) frente ao paciente hiponatrêmico: Porque os rins não conseguem excretar o excesso de água?

Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO) CASO CLÍNICO Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina 105 meq/L 4,0 meq/L 72 meq/L 21 meq/L 222 mosmol/kg 604 mosmol/kg 78 meq Diurético Náus/Vôm/Diar Creatinina Uréia Ácido úrico TSH Cortisol NEGOU 0,6 mg/dL 12 mg/dL 2 mg/dL 2,8 uI/mL 15 ug/dL Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)

Diagnóstico Diferencial Guiado Pela Fisiologia Renal

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  TFG Hipovolemia

Hiponatremia por tiazídico Mecanismo: Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção distal de NaCl Hipocalemia, hipovolemia Reação idiossincrática Mais comum em mulheres idosas1 70% mulheres Idade média 76.4  9.6 anos (90%  65 anos) Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após introdução Tende a recorrer com retorno do uso . 1Sharabi Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia Hipovolemia

Secreção de HAD: Estímulo Volêmico Dunn et al. Journal of Clinical Investigation, 1973; 52:3212

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas Hipovolemia

Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977 Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH Este estudo clássico de Robertson e colaboradores demonstra como o pico de vasopressina coincide com o desenvolvimento de náusea após injeção de apomorfina. Como vocês podem perceber, não houve alteração da PA ou da osmolaridade que justificassem esse pico de HAD. Gostaria de chamar a atenção para a magnitude deste pico; desidratação e hiperosmolaridade geralmente elevam o HAD para cerca de 5 a 10 pg/ml enquanto que aqui a náusea elevou o HAD para cerca de 400 pg/ml!! Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977

Hiponatremia no pós-operatório Mecanismo: Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH Dor + náusea Opióides, AINES Administração de fluídos hipotônicos Níveis elevados de ADH podem persistir por 2 a 3 dias Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório...

Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. Arief Al. NEJM 314:1529, 1986. 75 100 125 150 50 Time, h Plasma Na, meq/L Pre-op Szs. and coma Awake Vegetative state 2 – 9 years 15 mulheres jovens, hígidas Na+ sérico: 138 => 108, 48 hs Na+ ur. = 68 / Osm ur. = 501 Encefalopatia e insuficiência respiratória requerendo VM 4 mortes Déficit neurológico definitivo em todas as demais Correção < 0,7 mmol/l/h Ausência de mielinólise Severe hyponatremia developed after elective surgery in 15 previously healthy women who subsequently either died or had permanent brain damage. The mean age was 41 years (range, 22 to 66), and the preoperative serum sodium level was 138 mmol per liter. All the patients recovered from anesthesia, but about 49 hours after surgery, when the average plasma sodium level was 108 mmol per liter, grand mal seizures, followed by respiratory arrest requiring intubation, developed in all 15. At that time, the urinary sodium level and the osmolality averaged 68 mmol per liter and 501 mOsm per kilogram, suggesting inappropriate secretion of antidiuretic hormone. In 10 of 15 patients, an acute cerebral vascular disorder was suspected, leading to a delay in treatment and multiple diagnostic studies, including CT scanning, cerebral angiography, and open-brain biopsies. The net postoperative fluid retention was 7.5 liters, and when correction of the serum sodium level was initiated, the rate of correction was less than 0.7 mmol per liter per hour. Histologic studies of the brain in five patients were not diagnostic, and no patient had any evidence of central pontine myelinolysis on the basis of autopsy, brain biopsy, or CT scanning. Seven patients recovered from coma after the serum sodium level was increased to 131 mmol per liter, but coma recurred two to six days later and ended in either death or a persistent vegetative state. Overall, 27 percent of the patients died, 13 percent had limb paralysis, and 60 percent were left in a persistent vegetative state.

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia

Hiponatremias “endócrinas” Hipotireodismo Causa não esclarecida ?Redução no débito cardíaco Apenas em casos graves Insuficiência adrenal ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia e hipoglicemia Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH Pode haver hipovolemia associada Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a hipotensão, eosinofilia

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD

SIHAD Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram atribuídos à SIHAD (Anderson & Schrier, AIM 1985) Defeito na excreção de água com excreção normal de sal Liberação não-fisiológica de HAD Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa) Ausência de hipovolemia ou hipervolemia Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal relativamente normais Uosm > 100, geralmente > 300, fixa Na+U geralmente > 40 mEq/L Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de diuréticos

Grupos de Causas de SIHAD Neoplasias Patologias pulmonares Drogas Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos, antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina), quimioterápicos Distúrbios do SNC Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral

Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? CSWS Serum Na Low Urine Na High Serum AVP Serum ANP RAAS Supressed Uric acid ECBV Normal / High Treatment 3% saline Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008

Hiponatremia em pacientes neurológicos: CSWS ou SIADH? Controle (n= 20)  [Na+] (N = 20) [Na+] sérico 139  2 127  3 Volume hemácias (ml/kg) 17  5 18  4 Volume plasmático 37  6 Volume sanguíneo (ml/kg) 54  9 54  8 Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD Mutação do RV2

Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D., Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D. “This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin” N Engl J Med Volume 352;18:1884-1890 May 5, 2005

Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890 Each had a gain-of- function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to cysteine or leucine in codon 137, causing constitutive activation of the receptor Nucleotide Sequence of the Wild-Type and Two Mutant AVPR2 Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B) Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352:1884-1890

Geração e excreção renal de água livre 285 400 800 1200 600 200 100 90 80 70 50 Tiazídico  ADH  TFG Hipovolemia ICC, cirrose Dor, náuseas  TSH,  cortisol Hipovolemia SIHAD Mutação do RV2 EXCEÇÕES

Hiponatremia com urina diluída Polidipsia psicogênica Ingesta acidental de excesso de água Natação, afogamento em piscina Irrigação com soluções livres de eletrólitos Histeroscopia, laparoscopia, RTUP Múltiplos enemas com água potável Beer drinker’s potomania (tea and toast disease)

Beer drinker’s potomania Cerveja contém quantidades muito baixas de sal, potássio e proteína Os carboidratos presentes na cerveja inibem o catabolismo protéico, minimizando a excreção de uréia Portanto, a excreção diária de soluto pode chegar a apenas 250 mosm/d Como resultado, o volume urinário máximo cai para cerca de 5 litros (250  50)

Divisão das hiponatremias de acordo com a volemia HIPOVOLÊMICA EUVOLÊMICA HIPERVOLÊMICA EXTRA-RENAL Diarréia Vômitos Hemorragia Sudorese Obst. Intestinal Peritonite Pancreatite Trauma muscular Queimaduras RENAL Diuréticos Diurese osmótica Nefrop. Perd. de sal Insuficiência adrenal Bicarbonatúria Cetonúria Hipotireoidismo Diuréticos tiazídicos SIHAD Polidipsia psicog. Potomania ICC Cirrose Síndrome Nefrótica IRA DRC

Manifestações Clínicas Quadro Neurológico

Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589

Velocidade de Correção Varia com a apresentação clínica Velocidade de instalação Sintomatologia Severidade Pacientes assintomáticos:  0,5 mEq/L/h < 10 mEq/L em 24 horas < 18 mEq/L em 48 horas Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4 primeiras horas. Reduzir infusão para não ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas

Fórmulas para correção do Na+ sérico Déficit de Na: A.C.T x (140 – Na+ encontrado) Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na+ desejado Cálculo do aumento no Na+ sérico por litro de solução infundida: (Na++ K+ solução - Na+ sérico) ÷ (A.C.T. + 1) RECEITA DE NACL 3%: 1 LITRO DE ÁGUA DESTILADA, TIRA 150 ML E ACRESCENTA 15 AMPOLAS (150 ML) DE NACL 20% (15 AMPOLAS DE NACL 20% = 15 x 34 = 510 MEQ DE SÓDIO) Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23:309-16. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-89

Hyponatremia: Accuracy of formulas for calculating initial infusion rates Exemplo hipotético: Homem jovem de 70 Kg Água corporal total = 42 litros Na sérico = 110 mmol/l Na desejado = 120 mml/l Tempo de correção = 10 horas Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na/l) Especulações: Volume urinário = 1 litro Na urinário = 80 mmol/l K urinário = 40 mmol/l Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml/hr)? Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

Minha opinião sobre as fórmulas Não consideram o diagnóstico Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar Consideram paciente como “sistema fechado” Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos Inconsistência entre as fórmulas Devem ser usadas apenas como guias grosseiros Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado

Depende do diagnóstico... Método de Correção Depende do diagnóstico...

Método de Correção: I. Hipovolemia Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na+/L) Concentração de sódio > plasma Remove o estímulo para secreção de ADH Quantidade a ser administrada depende da severidade da hipovolemia Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade do uso de fórmulas para cálculo do “déficit de sódio” Fórmulas não são acuradas pois não levam em consideração a auto-correção da hiponatremia que ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para secreção de ADH

Método de Correção: II. Hipervolemia Tratamento da doença de base Administração de sódio não é indicada! Medidas: Restrição de água livre Diuréticos de alça Diálise na insuficiência renal

Método de Correção: III. Normovolemia Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina 105 meq/L 4,0 meq/L 72 meq/L 21 meq/L 222 mosmol/kg 604 mosmol/kg 78 meq Diurético Náus/Vôm/Diar Creatinina Uréia Ácido úrico TSH Cortisol NEGOU 0,6 mg/dL 12 mg/dL 2 mg/dL 2,8 uI/mL 15 ug/dL Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)

SF 0,9% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de SF 0,9% neste paciente com SIHAD: Osmolaridade SF 0,9%  300 mosm Osmolaridade urina  600mosm/L Todo o sódio será excretado em apenas 0,5 L de urina. RESULTADO: retenção de 0,5 L de água livre de eletrólitos =  Na+ sérico!

CONCEITO BÁSICO No tratamento da SIHAD, A OSMOLARIDADE DA SOLUÇÃO ADMINISTRADA TEM QUE SER MAIOR QUE A OSMOLARIDADE DA URINA!

Osmolaridade urinária após SF 0,9% Porque a hiponatremia de pacientes hipovolêmicos não piora com SF 0,9%? Osmolaridade urinária após SF 0,9% Hipovolemia SIHAD 1200 600 300 50

Soro 3% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de soro 3% neste paciente com SIHAD: Osmolaridade soro 3%  1000 mosm Osmolaridade urina  600mosm/L Todo o sódio será excretado em 1,7 L de urina. RESULTADO: excreção de 0,7 L de água livre de eletrólitos =  Na+ sérico!

Cálculo do déficit de Na+: ACT x (Na+ desejado – Na+ do paciente) 70 x 0,6 x (115 – 105) 42 x 10 420 meq Como administrar? 1 litro de salina 3% tem 510 meq de Na+ Regra de 3 simples... 1 litro tem 510, “x” litros tem 420! X= 0,823 litros ou  820 ml para correr em 24 horas Velocidade de infusão: 34 ml hora Fórmula de Madias Delta Nasérico: [(510 + 0) – 105] ÷ (42 + 1) Delta Nasérico: 9,42 meq por cada litro de solução infundida Correr 1 litro de salina 3% nas 24 horas = 42 ml hora

SIHAD Tratamento Crônico Princípios gerais Diminuir a ingesta de água Por fim, ao tratamento crônico. Os princípios gerais são os mesmos: limitar a ingesta de água e tentar aumentar a excreção renal de água. Princípios gerais Diminuir a ingesta de água Aumentar a excreção renal de água

Efeito da ingesta de solutos sobre a excreção renal obrigatória de água Volume urinário Osm. urinária Excreção de solutos 600 mosm 600 mosm/L 1 L Vejamos como isto funciona. Um indivíduo com SIHAD e osmolaridade urinária fixa em torno de 600 mosm por litro que precisar excretar 600 mosm de soluto por dia irá fazê-lo em 1 litro de urina. No entanto, ao aumentarmos a ingesta e consequentemente a excreção de solutos para 900 mosm, a excreção obrigatória de água livre irá aumentar proporcionalmente. Assim, se dobrarmos a ingesta de solutos para 1200 mosm, dobraremos a excreção de água para 2 litros. 900 mosm 600 mosm/L 1,5 L 1200 mosm 600 mosm/L 2 L

Em geral, Restrição hídrica e dieta hiper-sódica e hiper-protéica são suficientes Outras medidas são essenciais quando Osm. U > 600 Diurético de alça Em geral, estas duas medidas de restrição hídrica e dieta rica em solutos são suficientes para manter o paciente com SIHAD longe de problemas. No entanto, nos pacientes com SIHAD mais severa e osmolaridade urinária acima de 600, medidas adicionais como a administração de furosemida são essenciais.

Antagonistas do ADH Carbamato de lítio Demeclociclina Tóxico 300 a 600 mg, vo, 2x ao dia Interfere com desenvolvimento ósseo em crianças Quando isto não resolve, podemos utilizar medicações que tem como efeito colateral antagonizar a ação do HAD e promover uma espécie de diabete insipidus nefrogênico, aumentando a excreção de água livre. O carbamato de lítio é uma opção pouco utilizada pois é bastante tóxico, inclusive para os rins. A demeclociclina é um derivado da tetraciclina que pode ser usado sem maiores problemas em adultos mas deve ser evitada em crianças por interferir com o desenvolvimento ósseo.

Membrane Topology of the Vasopressin Receptor Holtzman et al., Molecular Nephrology 1995 Avanços no conhecimento da biologia molecular do receptor de HAD,

Modelo Tridimensional do Receptor V2 …principalmente o conhecimento da estrutura tridimensional deste receptor através de radiografia cristalográfica, possibilitaram a criação de drogas não-peptídeas inteligentes, capazes de se ligar ao receptor e não ativá-lo, funcionando portanto como antagonistas.

Vasopressin Receptor Antagonists Conivaptan is a combined V1aR and V2R antagonist, whereas the others are selective V2R antagonists. All agents of this class are inhibitors of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) system, but conivaptan appears to be the most potent in this regard. Although the drug is orally active, to minimize the possibility of drug interactions, the FDA has restricted its distribution to a parenteral form for short-term (4-day) in-hospital use only. The remaining V2R antagonists appear to have more limited CYP3A4 interactions and are currently being developed for long-term oral use. In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of euvolemic hyponatremia, and in February 2007 this indication was extended by the FDA to include hypervolemic hyponatremia. Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072

Long-term treatment of a patient with SIADH with Conivaptan Decaux G, 2001. Am J Med 110: 582–584.

SALT trial Combinação de 2 estudos idênticos: SALT-1 e SALT-2 Eficácia e segurança do Tolvaptan (15-30 mg, VO, 1x/dia) em pacientes com hiponatremia por ICC, cirrose, SIHAD. N = 448 [Na] basal (mmol/l) [Na] D#4 [Na] D#30 Tolvaptan 225 128.5 4.5 133.9  4.8 135.7  5.0 Placebo 223 128.7  4.1 129.7  4.9 131.0  6.2 Schrier et al. conducted two identical trials to test the efficacy of oral tolvaptan in patients with euvolemic and hypervolemic hyponatremia. Suitably named SALT-1 and SALT-2 for Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia, an American and international cohort of 448 patients was randomly assigned to tolvaptan or placebo. In SALT-1, sodium rose from 128.5 +/- 4.5 mmol/L at baseline to 133.9 +/- 4.8 mmol/L on day 4 and 135.7 +/- 5.0 mmol/L on day 30 in patients who received active drug but only from 128.7 +/- 4.1 to 129.7 +/- 4.9 and 131.0 +/- 6.2 mmol/L, respectively, in the placebo group. The rise in sodium exceeded 12 mmol/L per 24 h in only four of the 225 patients who received tolvaptan. Dry mouth and increased thirst and urination were more frequent in the treatment group, and the remainder of adverse effects was similar in both groups. Serious adverse effects potentially a result of tolvaptan treatment occurred in eight patients: Hypotension, dizziness, syncope, acute renal failure, and hypernatremia. This study clearly demonstrated that orally administered tolvaptan effectively and safely treats euvolemic and hypervolemic hyponatremia. Efeitos adversos: boca seca, sede, poliúria Schrier RW et al (SALT Investigators): Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355: 2099–2112, 2006

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA ATIVAÇÃO NEURO-HORMONAL  RAAS  Catecolaminas  Vasopressina I-ECA BRA Espironolactona β-bloqueadores Antagonistas RV2 ?  SOBREVIDA

Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Avaliar o efeito a curto prazo de Tolvaptan quando adicionado à terapia convencional para ICC Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Tolvaptan 30 mg/d (n=2072) ou placebo (n=2061) dentro de 48 horas da admissão Desfecho primário (composite): Estado clínico global (impressão do paciente) + Peso no D#7 ou alta Melhora modesta em desfechos secundários como dispnéia e edema, sem efeitos colaterais significativos. Gheorghiade M et al. JAMA. 2007;297:1332-1343

Konstam MA et al. JAMA. 2007;297:1319-1331

Aplicação Clínica dos A-RV2 Embora ajam em 1-2 horas, não há recomendação para uso em hiponatremia aguda, com risco de morte Ideal para tratamento de hiponatremia crônica, de longa duração Em média, aumentam 6-9 mmol/l nas primeiras 48 horas. Curta ação, pode parar se o Na subir rápido demais Não há casos de mielinólise descritos com estes agentes Indicações: Hiponatremia euvolêmica (SIHAD) e hipervolêmica (ICC), ? DRPC do adulto

Conclusões Hiponatremia é muito comum em pacientes hospitalizados Maioria se deve a dificuldade na excreção de água devido a presença de ADH Morbi-mortalidade associada à hiponatremia Morbi-mortalidade associada ao tratamento inadequado de hiponatremia Tipo de tratamento depende da etiologia Fórmulas são guias grosseiros Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado Antagonistas de RV2 excelente opção para hiponatremia crônica

Obrigado. paulonrocha@ufba.br SUGESTÃO DE LEITURA: Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. Verbalis JG et al. The American Journal of Medicine (2007) Vol 120 (11A), S1–S21.