A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento Agradezco la invitácion del laboratório Roche, principalmente a Señora Laura Bolanos y para mi es un gran placer conocer compañeros de trabajo en Panama, y también conocer este pais. Yo soy um neumólogo, trabajo en Brasil, soy responsable por um cientro de atendimiento de pacientes com Fibrosis quistica. Tendremos 2 conferencias que son complementares. La primera es esta: 1- La importancia del Diagnóstico Precoz en Fibrosis Quística y sus Beneficios 2 -Formación de un Centro de Atendimiento en FQ Dr. Paulo Kussek

Doença genética, autossômica recessiva. Definição Doença genética, autossômica recessiva. Tenemos diferentes expressiones de la enfermedad de acordo con la mutación.

Alteração do transporte de sódio e cloro decorrente de defeito do CFTR. glândulas sudoríparas e salivares aparelho respiratório gastrintestinal aparelho reprodutor fígado e pâncreas. Fisiopatología

Fisiopatologia

CFTR

Menos de 1% CFTR → doença com manifestação clássica. Menos de 4,5% →doença pulmonar progressiva. Menos de 10% → ausencia de ductos deferentes. Entre 10-49% → sem sintomas.

Classes de Mutações Classe I – G542X Classe II – DF 508 Classe III- G551D, G1349D Classe IV – R117H, R347P Classe V -3849 + 10 Kb C > T

Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição Para que nosotromos possamos conocer y tratar la FQ es necesario conocer un poco de su historia. Quince años después de su descobierta, el diagnostico era hacido solamente por signos clínicos. La ayuda laboratorial sollo empezó em 1959, pela analisis del sudor, y aun hoy es la tecnica mas acepta. La tecnica: Limpiase la piel del paciente con agua sin destilada, sin ions, seca con uma gaze y coloca uma gaz com pilocarpina abajo em el antebrazo, y uma com acido sulfurico diluido ahiba en lo brazo, com eletrodos de chumbo. Ligase el aparato eletronico em uma currente de 6 miliamperes por 7 minutos para estimular las glandulas sudoriparas Limpiase nuevamente, y colocase pequeños papelitos que iran absorver el sudor Pesase el papelito sieco y despues de absorver el sudor, com peso minimo de 75 mg. Dejar em solucion con água destilada 5 ml por 24 hs. Pegase 2 ml de la solucion, colocase um indicador y pingase bien despacio gotitas de nitrato de mercurio. Cuando cambiar de color para um violeta claro, anotase la quantidade de reagente usada y hace um calculo matematico para dar el resultado. Em 1979, ha sido desarollado el ITR, posibilitando el diagnostico neonatal.

Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição 1959 – teste de suor Para que nosotromos possamos conocer y tratar la FQ es necesario conocer un poco de su historia. Quince años después de su descobierta, el diagnostico era hacido solamente por signos clínicos. La ayuda laboratorial sollo empezó em 1959, pela analisis del sudor, y aun hoy es la tecnica mas acepta. La tecnica: Limpiase la piel del paciente con agua sin destilada, sin ions, seca con uma gaze y coloca uma gaz com pilocarpina abajo em el antebrazo, y uma com acido sulfurico diluido ahiba en lo brazo, com eletrodos de chumbo. Ligase el aparato eletronico em uma currente de 6 miliamperes por 7 minutos para estimular las glandulas sudoriparas Limpiase nuevamente, y colocase pequeños papelitos que iran absorver el sudor Pesase el papelito sieco y despues de absorver el sudor, com peso minimo de 75 mg. Dejar em solucion con água destilada 5 ml por 24 hs. Pegase 2 ml de la solucion, colocase um indicador y pingase bien despacio gotitas de nitrato de mercurio. Cuando cambiar de color para um violeta claro, anotase la quantidade de reagente usada y hace um calculo matematico para dar el resultado. Em 1979, ha sido desarollado el ITR, posibilitando el diagnostico neonatal.

Para que nosotromos possamos conocer y tratar la FQ es necesario conocer un poco de su historia. Quince años después de su descobierta, el diagnostico era hacido solamente por signos clínicos. La ayuda laboratorial sollo empezó em 1959, pela analisis del sudor, y aun hoy es la tecnica mas acepta. La tecnica: Limpiase la piel del paciente con agua sin destilada, sin ions, seca con uma gaze y coloca uma gaz com pilocarpina abajo em el antebrazo, y uma com acido sulfurico diluido ahiba en lo brazo, com eletrodos de chumbo. Ligase el aparato eletronico em uma currente de 6 miliamperes por 7 minutos para estimular las glandulas sudoriparas Limpiase nuevamente, y colocase pequeños papelitos que iran absorver el sudor Pesase el papelito sieco y despues de absorver el sudor, com peso minimo de 75 mg. Dejar em solucion con água destilada 5 ml por 24 hs. Pegase 2 ml de la solucion, colocase um indicador y pingase bien despacio gotitas de nitrato de mercurio. Cuando cambiar de color para um violeta claro, anotase la quantidade de reagente usada y hace um calculo matematico para dar el resultado. Em 1979, ha sido desarollado el ITR, posibilitando el diagnostico neonatal.

Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição 1959 – teste de suor 1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa). 1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético = correlação genótipo-fenótipo Para que nosotromos possamos conocer y tratar la FQ es necesario conocer un poco de su historia. Quince años después de su descobierta, el diagnostico era hacido solamente por signos clínicos. La ayuda laboratorial sollo empezó em 1959, pela analisis del sudor, y aun hoy es la tecnica mas acepta. La tecnica: Limpiase la piel del paciente con agua sin destilada, sin ions, seca con uma gaze y coloca uma gaz com pilocarpina abajo em el antebrazo, y uma com acido sulfurico diluido ahiba en lo brazo, com eletrodos de chumbo. Ligase el aparato eletronico em uma currente de 6 miliamperes por 7 minutos para estimular las glandulas sudoriparas Limpiase nuevamente, y colocase pequeños papelitos que iran absorver el sudor Pesase el papelito sieco y despues de absorver el sudor, com peso minimo de 75 mg. Dejar em solucion con água destilada 5 ml por 24 hs. Pegase 2 ml de la solucion, colocase um indicador y pingase bien despacio gotitas de nitrato de mercurio. Cuando cambiar de color para um violeta claro, anotase la quantidade de reagente usada y hace um calculo matematico para dar el resultado. Em 1979, ha sido desarollado el ITR, posibilitando el diagnostico neonatal.

Sinusite /agenesia de ductos deferentes Teste de suor Fenótipo Genótipo Fibrose Cística Clássica Bronquiectasias, insuficiência pancreática, infertilidade masculina, cirrose hepática Severo DF 508 G542X G551D R553X Ileo meconial, insufic. pancreática, Doença pulmonar leve positivo Bronquiectasias, suficiência pancreática, infertilidade masculina CFTR anormal Doença pulmonar leve, polipose nasal, suficiência pancreática Sinusite /agenesia de ductos deferentes Leve R117H R334W S945L D1152H negativo assintomático

Conhecimentos Atuais Variabilidade de apresentação clínica. 80-85% tem mutação detectável. 98% dos pacientes tem suor alterado. Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática ► agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de bronquiectasias de causa indefinida. R117H A455E G551S D1152H L206W IVS8(5T) 2789+5G>A Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normal

Redefinindo FC Achados clínicos atípicos Teste de suor normal ou limítrofe. Identificação de 1 ou nenhuma mutação. Pacientes assintomáticos detectados na triagem neonatal. Acometimento de adultos. Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído. diagnóstico clínico + diagnóstico genético.

O que é IRT? TESTE DO PEZINHO A tripsina imuno-reativa (IRT) é uma enzima produzida no pâncreas e que, nos pacientes com fibrose cística, apresenta valores elevados o que, segundo alguns autores, refletiria um certo grau de insuficiência pancreática (1) 1 . Crossley JR, 1979

Triagem Neonatal para FC no Paraná

FASES DE HABILITAÇÃO PNTN Localizado na América do Sul - área de 8.511.965 km2 O 5o. maior país do mundo em extensão territorial. População aproximada de 169,5 milhões de habitantes, 26 estados.   Este es el mapa de brasil, este pais tienem 26 estados com diferentes fases de tamizaje , em cinza estados que no tienem ninguna fase de tamizaje, amarillo, fase I com pku + hc, verde, fase II com pku/ hc + hb, fase III com todo inclusive FQ, yo vivo en el estado do parana, es um estado com 9 mijones de habitantes Paraná  9.563.458(2000) habitantes

Colheita Dosagem da ITR Protocolo Envio à FEPE Lactente 35 a 40 mEq/l Teste de suor (iontoforese) >60 mEq/L (2) = FC Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/L( 1) 2a. amostra IRT (se acima de 70ng/mL) 1a. amostra IRT (se acima 70 ng/mL) Colheita Envio à FEPE Dosagem da ITR Protocolo CFF 1990 Gibson e Cooke 1959 Lactente 35 a 40 mEq/l

Incidência 1:6000 1:12800 Resultados Dados: de set/01 a jul/07 PNTN/PR SRTN/PR - FEPE

Diagnóstico Precoce TRIAGEM NEONATAL Diagnóstico por sintomas = média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA) Diagnóstico por triagem = 4 semanas. Benefícios Médicos e Psicológicos: Previne morte de pacientes não diagnosticados - salva vidas. Demonstra o acometimento em indivíduos não brancos. Previne desnutrição. Previne doença broncopulmonar e detecta precocemente colonização por PA- inicia terapia antes da irreversibilidade. Reduz custos do diagnóstico e transfere ao tratamento. Aconselhamento gênico e planejamento familiar. Melhora qualidade de vida. Reduz ansiedade dos pais, sentimento de culpa.

Formação de um Centro de Atendimento em Fibrose Cística

Unidade de Fibrose Cística - Doença complexa com vários tratamentos. Unidade de Fibrose Cística - Acometimento multissistêmico - Incurável e fatal - Incidência entre 1 em 2500 a 1 em 4000 RN vivos segundo a constituição de cada país. Cual es la incidencia de FQ en Panama?

Definição - Um centro de FC deve ter uma equipe médica e facilidades de tratamento para prover cuidados a todas as complicações da doença. - Mínimo 50 pacientes. Composição 1. Equipe multidisciplinar - Mínimo 2 médicos ( pelo menos 1 pneumologista) auxiliados por outros profissionais não médicos. Outros especialistas: Gastroenterologia, Cardiologia, Otorrinolaringologia, Neurologia, Nefrologia, Endocrinólogo, hepatologia, endocrinologia, cirurgião geral e pediátrico, radiologista, obstetra, ginecologista, Comissão de infecção hospitalar, reumatologista, oftalmologista, etc. - Atendimento 24 horas

Composição Equipe multidisciplinar psicólogo gastroenterologista Diretor médico pneumologista psicólogo gastroenterologista nutricionista fisioterapeuta enfermeira geneticista Serviço social

Rotina Freqüência de consultas - 1 a 3 meses- ideal mensal. Nos pacientes com melhor saúde- cada 3- 6 meses. Esta es uma hoja utilizada por todos, menos psicologo, cada profisional escribe lo que es mas importante para su especialidad, entonces en el examen fisico, neumologo escribe su analise del aparato respiratorio, percussion, ausculta y el gastroenterologo escribe el examen del aparato digestivo ( abdomen), y nutrición , como medidas de peso y altura. Las condutas de todos.

Rotina Em reverso estan las descripciones de examenes laboratoriales.kinesiologo y psicologo escribem sus observaciones em hojas distintas.

Rotina Ambulatório 1- exames anuais Bioquímica: todas as principais: hemograma, uréia, eletrólitos, provas de função hepática, albumina sérica, provas de coagulação, Níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE Glicemia, glicemia e teste de tolerância a glicose 2. Isolamento de pacientes um dia para pacientes com bactérias e outro com pacientes sem bactérias 3. Controle da freqüência de ida ao centro

Composição Serviços diagnósticos Teste do Suor com experiência de 300 testes ao ano. Função pulmonar Serviços adicionais RX, Endoscopia digestiva e respiratoria Lab. de microbiologia

Composição Centro de FQ Equipe multidisciplinar Serviços diagnósticos Facilidades Internamento UTI Unidade cirúrgica Ambulatório Teste do suor Função pulmonar Diretor medico pneumologista psicólogo Serviços adicionais Lab. microbiología gastroenterólogista Nutricio nista fisioterapêuta enfermeira geneticista Serviço social

Medicamentos Disponíveis para tratamento da FC

Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes Defeito Terapia Reposição gênica Gene anormal Defeito CFTR Reposição protéica Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Correção de eletrólitos Muco seco e espesso Regulador de muco Clearance de muco espesamiento del muco Obstrução brônquica antiinflamatórios infecção Liberación DNA dos leucocitos inflamação antimicrobianos Destruição pulmonar progressiva Transplante pulmonar Falha respiratória

Solução Salina Hipertônica NaCl Solução Salina Hipertônica Hidratação Baixa Normal Alta Concentração entre 8 e 12%. Aumenta a profundidade da superficie líquida das vias aérea. (Tarran et al 2001; Donaldson &Bennett et al 2005;Kerem et al, 1999) Aumenta a velocidade de batimento do cílio. (Luk et al,1983; Eggleston et al, 1987) Aumenta viscosidade, transportabilidade do muco.(Scheffner et al, 1964; Wills et al, 1995) Estimula a tosse. (Rodwell & Anderson, 1996; Rag et al, 1996; Suri et al, 2001)

Solução Salina Hipertônica Salina Hipertônica é segura e efetiva na maioria dos pacientes acima de 6 anos de idade. Precaucões: Na primeira dose supervisionar com espirometria e saturação de oxigênio sanguíneo. Premedicação com broncodilatador.

Pulmozyme - Descrição Dornase alfa (rhDNase); Molécula extremamente complexa, elaborada a partir de células do ovario de hamster chino.

Mecanismo de Ação

Secreção antes Pulmozyme Secreção depois Pulmozyme Na FC o maior problema é o muco espesso que obstrui as vias aéreas, por isto, iniciamos os medicamentos fluidificantes precocemente antes que ocorram danos irreversíveis.

Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes Defeito Terapia Reposição gênica Gene anormal Defeito CFTR Reposição protéica Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Correção de eletrólitos Muco seco e espesso Regulador de muco Clearance de muco espesamiento del muco Obstrução brônquica antiinflamatórios infecção Liberación DNA dos leucocitos inflamação antimicrobianos Destruição pulmonar progressiva Transplante pulmonar Falha respiratória

Colonização Bacteriana 100 P aeruginosa 57,3% S. Maltophilia 11,6% S aureus 51,7% B cepacia 2,9% H influenzae 16,2% MRSA 14,6% P. aeruginosa 80 60 S. aureus 40 H influenzae MRSA S maltophilia 20 B cepacea 0 a 1 2 a 5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 +44 ANOS Cystic Fibrosis Foundation 2004

Infecção crónica Colonização – Infecção Pseudomonas aeruginosa Cepas mucoides? variabilidade de cepas Anticorpos anti- PA Cultura + cronica Cultura + intermitente 1a Cultura + Carga bacteriana nascimento possible Erradicação Pseudomonas aeruginosa colonização negativa intermitente crônica Infecção crónica Adaptado de Rosenfeld et al Curr Opin Pulm med 2003;9:492-7

Antibióticos Inalatórios para PA Colistin Usado em pacientes com infecção recente. (Littlewood et al, Lancet 1984) Tobramicina Usado em pacientes com infecção crônica (Maclusky et al, Pediatric Pulmonology 1989)

Avaliación y seguimiento Tratamientos Nutricional y gastro Avaliación y seguimiento Requerimentos enzimáticos Alimentación Aporte calórico Suplementos Aca son los principales puntos que el gastroenterólogo debe dar atención, mas esta no és enfoque desta charla. Aportes vitamínicos Alimentación enteral

+ Tratamentos sugeridos para infecção inicial para erradicação de PA Primeira Opção Ciprofloxacina oral 30-40 mg/kg/ dia 3-4 semanas Tobramicina inalat 300 mg12h o Inal. de colistin 1-3 milhões UI 12h IV + inalatório + ou Cultura (-) Cultura (+) Terapia manutenção Inalação de antibióticos por 6- 12 meses enquanto persiste cultura - antibióticos inalatórios Colonização crônica? Clinical Microbiology and Infection 2005; 11 (in press)

Primeira infecção com sinhais clínicos: Terapia endovenosa Beta-lactâmicos mais aminoglicosídeos Ceftazidina EV 50-70 mg/kg/6h Tobramicina EV 5-10mg /kg/24 h + o o Cefepime EV 50 mg/ kg/ 8h 2-3 semanas Amicacina EV 20-30 mg/kg/24h 2 semanas

Antinflamatorios Mutação DF 508 poderia atuar como efeito pro- inflamatório Neutrófilo quando se degenera, seu DNA livre do núcleo produz uma elevação da viscosidade do escarro. Quais são? ibuprofeno Costicosteróides sistêmicos Costicosteroides inalatórios azitromicina Outros como Imunoglobulinas e Montelukaste.

Costicosteroides sistêmicos Demostra melhora clínica e espirométrica. Efeitos colaterais proíbem seu uso. Somente em casos de ABPA e Asma. Costicosteroides inalatorios Dificuldade de penetração no muco brônquico, necessitando altas doses. ibuprofeno Atua inibindo a motilidade, aderencia e agregaçaõ dos neutrófilos no tecido pulmonar. Pouco usado, 10% dos centros de USA e 1% de UK.

Azitromicina AZITROMICINA Agente supressor das citocinas inflamatorias, altera a função do neutrófilo e altera o fenotipo de PA. Não atua diretamente na PA, e muito pouco em Streptococcus y Estafilococcus aureus ( 25% de resistência) Dose de 500 mg as segunda, terça e quarta-feiras em crianças maiores de 40 Kg e 250 mg nos demais.