Caso Clinico: Trombocitopenia Danilo Naves Guilherme Carvalho Coordenação: Elisa de Carvalho www.paulomargotto.com.br Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF

Admissão: RBS 13 anos Sexo feminino Cor parda Natural e procedente: Santo Izideno – BA Queixa Principal: Manchas escuras nas pernas há aproximadamente 4 meses

Admissão: HDA: Pai relata a história. Há aproximadamente 4 meses paciente iniciou quadro de manchas equimóticas em MMII intermitentes, sangramento gengival após escovação e hiporexia. Afirma ainda dor hipogástrica de moderada intensidade e intermitente. Relata emagrecimento de aproximadamente 2Kg nos últimos 2 meses. Nega febre, disúria e alterações do hábito intestinal. Veio para este hospital encaminhada de Luis Eduardo Magalhães – BA, onde segundo o pai realizou um exame de sangue do qual veio com alteração.

Admissão: Revisão de Sistemas: Sem demais achados Antecedentes pessoais: Mãe G7P6A0; fez pré-natal; gestação sem intercorrências; RNT; parto normal; aleitamento materno exclusivo por 6 meses História Patológica Pregressa: Sarampo aos 4 anos; 1 internação anterior por dor abdominal (pai desconhece a causa e a data) Nega uso regular de medicação Vacinação completa (sic) Sem atraso neuropsicomtor História Patológica Familiar: Tia falecida por complicações do Diabetes mellitus Avó falecida por CA do SNC

Admissão: Hábitos de vida e condições sócio-econômicas: Reside em casa própria de alvenaria, com 5 cômodos e onde moram 8 pessoas. Água proveniente de mina Fossa asséptica Sem renda familiar atualmente Possui um gato Pai tabagista (1 carteira de cigarro/dia) e etilista (2 doses de destilados/dia)

Admissão: Ao Exame: BEG, ativa, reativa, anictérica, acianótica, hidratada, hipocorada +/4+, afebril ao toque. Linfonodos: Palpáveis em região inguinal bilateral, indolores, de consistência fibroblástica e móveis e de linfonodo submandibular à direita, de 1,5cm móvel, fibroelástico e indolor. Pele: Presença de manchas equimóticas em MMII, MMSS e em região lombosacra Cavidade oral: Dentes cariados ACV: Precórdio calmo, RCR em 2 Tempos, sem sopros AR: Tórax simétrico, MV fisiológico sem ruídos adventícios Abdômen: Plano, RHA+, normotenso, indolor a palpação, ausência de visceromegalias e/ou tumorações palpáveis. Extremidades: Ausência de edemas, PC < 2 segundos

Série vermelha 13/03 20/03 22/03 26/03 28/03 HM 4,03 3,86 4,06 4,10 HG 10,6 10,5 10,9 11,2 HT 33,1 32,3 34,2 33,9 34,9 VCM 82,0 83,7 82,8 HCM 26,2 26,8 25,6 CHCM 31,9 32,0 30,9 PLAQ 24.000 19.000 12.000 22.000 14.000 LEUC 3.900 5000 5.100 4.900 8.100 VHS 30

Série branca 13/03 20/03 22/03 Leucócitos 3.900 5.000 5.100 Segmentados 33 % 30 % 75 % Bastões 00 % 02 % Linfócitos 53 % 62 % 41 % Monócitos 07 % 01 % Eosinófilos 05 %

Provas de Hemostasia 13/03 22/03 6` 30`` 7` Total Negativa TAP Tempo de sangramento 6` 30`` Tempo de coagulação 7` Retração do coágulo Total Prova do laço Negativa TAP 14,4`` / 84 % INR 1,15 TTPA 38``

EAS 13/03 23/03 28/03 Densidade 1025 1010 1015 PH 5.0 6.0 7.5 Proteínas Ausentes Glicose Ausente Nitrito Negativo Hemoglobina Traços Células Raras 12 / campo 03 / campo Piócitos 01 / campo Raros Hemácias 02 / campo Flora + Escassa

Bioquímica (20/03) Mielograma (26/03): sem alterações Glicose 110 Uréia 32 Creatinina FR Cálcio ion. 9,8 TGO 22 TGP 05 Na 138 K 4,1 Cl 104 LDH 522 Proteínas 7,4 Albumina 4,2 Mielograma (26/03): sem alterações

Achados Significativos: Hemorragia gengival Equimoses Plaquetopenia Distúrbios da Hemostasia Primária

Discussão: Plaquetas Sangüíneas: Células anucleadas em forma de disco, com 2 a 4 mm de diâmetro Formadas na medula óssea através dos megacariócitos: Sob ação da trombopoetina; Amadurecem através de replicações nucleares dentro de um citoplasma comum (endomitose); Citoplasma torna-se demarcado em subunidades plaquetárias liberadas pelos sinusóides medulares; Sintetizam o fator von Willebrand (vWF)

Discussão: Plaquetas Sangüíneas: Normalmente 3 a 10 megacariócitos são encontrados nos esfregaços de medula óssea Cada megacariócito produz em torno de 1.000 a 3.000 plaquetas As plaquetas circulam por 9 a 10 dias 1/3 encontra-se no baço Sangue periférico encontra-se em torno de 150.000 a 300.000 /µL

Discussão: Ativação Plaquetária: A quebra de continuidade endotelial expõe a matriz subendotelial; O vWF em vigência de grande cisalhamento liga-se ao receptor plaquetário GPIB e este complexo adere-se ao endotélio; As GPIIB/IIIA tornam possível a adesão plaqueta-plaqueta; Morfologicamente as plaquetas aderidas se tornam em esferas favorecendo a adesão no sitio da lesão e a formação do trombo (hemostasia primária); Liberação de grânulos contendo fibrinogênio, vWF, fatores de crescimento, ADP, Ca e serotonina e sintetiza Troboxano A2; Recrutando plaquetas adicionais e permitindo ativação de cofatores e enzimas do sistema de coagulação (hemostasia secundária).

Discussão: Plaquetopenia: Provoca distúrbios da hemostasia primária: Caracterizado pelo prolongamento do tempo de sangramento; Aparecimento de petéquias e púrpuras. Distúrbios da hemostasia secundária: Hemartroses e hematomas musculares

Discussão: Correlação entre contagem plaquetária e sintomas: > 100.000 Não apresenta sangramento anormal 50.000 a 100.000 sangramento em grandes cirurgias 20.000 a 50.000 Traumatismos pequenos, hemorragias espontâneas raras 10.000 a 20.000 Sangramento espontâneo < 10.000 Alto risco de hemorragia grave

Discussão: Plaquetopenia: História: Gengivorragia é um sintoma comum, podendo ser espontâneo ou após escovação dentária Sintoma freqüente em mulheres: menorragia Hemoptise, melena, hematemese, hematuria, hematoquesia raramente são sintomas inicias de distúrbios da hemostasia primária. Verificar o uso de medicações que podem acentuar os sintomas como o AAS Aparecimento de equimoses sem traumas prévios

Discussão: Plaquetopenia: O achado de petéquias (lesões hemorrágicas <2mm) e equimoses(lesões hemorrágicas 0.2-1cm) são freqüentes A púrpura não é palpável (ao contrário das púrpuras das vasculites) Inicialmente as púrpuras tendem a se formarem em áreas de intensa pressão venosa (pernas) Podem aparecer após o uso de um esfigmomanometro

Distúrbios que levam a plaquetopenia

Distúrbios associados a trombocitopenia (sangue periférico)

LES: Paciente possui apenas 1 critério diagnóstico (Hematológico) Poliarterite nodosa: Não possui critério diagnóstico

Distúrbios associados a trombocitopenia (medula óssea)

Púrpura Trombocitopênica Idiopática

Introdução A P.T.I. é a doença hemorrágica mais comum da infância Igual incidência em ambos os sexos na faixa pediátrica e maior incidência no sexo feminino 3:1 em adultos Maior freqüência entre 2 a 4 anos e na quarta década Freqüência: 3-10 casos / ano / 100.000 indivíduos < 16 anos

Fisiopatologia Anticorpos Complexo Ag-Ac Sensibilização das plaquetas Impedimento da função das plaquetas Aumento da produção de plaquetas Destruição acelerada das plaquetas HEMOSTASIA DEFICIENTE Hiperplasia de Megacariócitos Trombocitopenia

Classificação Aguda: Crônica: Corresponde de 80% a 90% dos casos Mais freqüente na idade pediátrica Ocorre recuperação do número de plaquetas em 6 meses Crônica: Corresponde a 10 a 20% dos casos Plaquetopenia persiste por mais de 6 meses Remissão em 2 a 6 anos em 60% dos casos

História Clínica 80% das vezes é antecedida de uma infecção viral ou aplicação de uma vacina, 2 a 3 semanas antes das manifestações hemorrágicas Início súbito com aparecimento de sinais de hemorragia em pele e mucosas, como: petéquias, hematomas, gengivorragia e epistaxe Quando há evidencias de doenças crônicas, infecções e desnutrição, deve-se considerar outros diagnósticos.

Exame Físico Geralmente é normal com exceção dos sinais de hemorragia de pele e mucosa. Podem ainda estar presentes: Sinais vitais: Hipertensão e bradicardia podem ser sinais de hemorragia intracraniana Sistema cardiovascular: Hipofonese de bulhas e turgência de jugular podem sugerir hemopericárdio

Exame Físico Abdome: SNC Baço geralmente não palpável Esplenomegalia em adultos exclui o diagnóstico SNC Sinais focais sugerem hemorragia intracraniana Alterações à fundoscopia, como hemorragias retinianas, sugerem aumento da pressão intracraniana

Classificação Clínica Tipo A (assintomática/paucissintomática): nenhum sangramento a poucas petéquias e algumas equimoses, sem hemorragia de mucosas Tipo B (intermediária): mais petéquias e equimoses; hemorragia de mucosas Tipo C (grave): hemorragias de retina, intra-craniana, internas graves, choque hemorrágico, risco de vida por sangramento

Exames Laboratoriais Hemograma: Mielograma Plaquetopenia Eosinófilos podem estar aumentados Restante dos parâmetros normais Mielograma Pode haver hiperplasia de megacariócitos

Aspirado de Medula Óssea Não é obrigatoriamente realizado para confirmar o diagnóstico Quando não realizar: Criança assintomática, EXCETO pelas manifestações hemorrágicas Laboratório: Contagem de plaquetas < 50.000/mm³ Hb > 10 g/dl (6 a12 meses de idade) ou > 11 g/dl (1 ano de idade) Leucócitos > 5.000 /mm³ (6 meses a 6 anos de idade) ou > 4.000 /mm3 (> 6 anos de idade) Contagem de neutrófilos > 1.500 /mm3 (6 meses a 6 anos de idade) ou > 2.000 /mm3 (> 6 anos de idade)

Aspirado de Medula Óssea Quando realizar: Suspeita de outro diagnóstico: Plaquetopenia por mais de 2 semanas, sem sinais de recuperação Presença de blastos no sangue periférico; Idade < 6 meses PTI crônica Síndrome de Down TAR (trombocitopenia com agenesia do rádio) Doença cardíaca congênita Manchas café com leite Baixa estatura Alterações ósseas (especialmente dos polegares)

Diagnóstico Trombocitopenia (<100.000/mm³) Presença de anticorpos anti-plaquetas no plasma Aumento do número de megacariócitos na medula óssea Ausência de sinais e sintomas que sugiram outras desordens orgânicas que cursam com plaquetopenia

Diagnóstico Diferencial Qualquer forma de apresentação diferente, ou sinais outros que não hemorragia de pele e mucosa, devem fazer pensar nos diagnósticos diferenciais de plaquetopenia como: leucemia, aplasia de medula óssea, infecções virais, síndromes mielodisplásicas Em menores que 1 ano de idade, devem-se sempre afastar infecções virais, principalmente pelo HIV, CMV, e Epstein Baar Em adolescentes do sexo feminino devem-se afastar colagenoses O diagnóstico é de exclusão, baseado na história clínica, exame físico e plaquetopenia, observada em hemograma, com ou sem eosinofilia

Tratamento Princípios do tratamento: Prevenir os sangramentos no sistema nervoso central (SNC) Diminuir o sangramento como epistaxe, hematúria ou no trato gastrintestinal.

Tratamento Pacientes do grupo A não necessitam de tratamento farmacológico, sendo apenas instituído medidas gerais como: Restrição temporária às atividades motoras Evitar alguns procedimentos (extração dentária) Evitar o uso de algumas drogas (aspirina)

Tratamento Quem deve ser tratado: Pacientes com plaquetas < 20.000 –30.000/mm³ Pacientes com plaquetas < 50.000/mm³ associado a hemorragia de mucosas ou comorbidades Pacientes com PTI crônica, com contagem, plaquetária < 10.000 e ou sangramento ativo e ou hemorragia em mucosa e ou sinais neurológicos

Tratamento Corticóides – ação esperada: aumentam a estabilidade vascular aumentam a sobrevida das plaquetas diminuição da produção de anticorpos diminuição do clearence de plaquetas opsonizadas

Tratamento Corticóides – doses: Dose convencional: 2 mg/kg/dia ou 60 mg/m²/dia de prednisona, por 14 dias, retirada gradual em 1 semana e interrupção com 21 dias. Dose máxima = 80 mg/dia Alta dose de corticóide oral: 4 mg/kg/dia de prednisona, em 3 doses, durante 7 dias, redução de 50% na segunda semana , regressão até 21 dias. Dose máxima: 180 mg/dia na primeira semana Metilprednisolona (pulsoterapia): 15-30 mg/kg em infusão de 30-60 minutos, por 3 dias. Dose máxima: 1 g/dia

Tratamento Corticóides – efeitos colaterais: Fascies cushingóide Psicose Retenção de fluído Hiperglicemia Hipertensão Catarata Pseudotumor cerebral Osteoporose Retardo do crescimento

Tratamento Imunoglobulina (IVIG) – mecanismo de ação: possivelmente envolve a ocupação de receptores Fc dos macrófagos, impedindo a ligação das plaquetas sensibilizadas às células do sistema reticuloendotelial

Tratamento Imunoglobulina (IVIG) – doses: 0,8 g/kg de IVIG dose única A dose de 0,8 g/kg atinge os mesmos resultados esperados que a dose de 400 mg/kg/dia por 5 dias, custa menos e pode ter menos efeitos colaterais

Tratamento Imunoglobulina (IVIG) – efeitos colaterais: Ocorre em 15-75% dos pacientes Geralmente leves, incluindo cefaléia, dor lombar, náusea, febre Complicações raras incluem meningite asséptica, hemólise alo-imune, infecção por hepatite C, síndrome hemolítico-urêmica

Tratamento Imunoglobulina ANTI-D: Para crianças Rh positivo Bloqueio dos receptores Fc das células retículoendoteliais Aumento do n° de plaquetas 48 horas após Causa anemia hemolítica transitória

Tratamento Esplenectomia – indicações: Duração > 1 ano (no mínimo) Plaquetas < 10.000/mm³ (3-12 anos de idade) ou < 10 – 30.000/mm³ (8-12 anos) Tratamento prévio (corticóide, IVIG ou anti-D) com respostas apenas transitórias

Tratamento Esplenectomia: Melhora a contagem de plaquetas em 70% dos pacientes Induz remissão mantida em aproximadamente 60% Contagem de plaquetas aumenta em 1 – 2 semanas

Tratamento Esplenectomia – efeitos adversos: Aumento do risco de infecções, principalmente por bactérias encapsuladas

Tratamento Falha pós esplenectomia: Rituximab: Medicamentos de ação rápida: Vincristina, vimblastina, colchicina Medicamentos de ação lenta: Azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, danazol, ciclofosfamida + prednisona + etoposídeo, ácido ascórbico, dapsona, interferon-alfa Rituximab: Droga de uso recente ( 4ª linha) 375 mg/m2 por semana. 4 doses, antes de considerar a esplenectomia