AVALIAÇÃO CRÍTICA DOS ESTUDOS QUE AVALIAM A EFICÁCIA TERAPÊUTICA Prof.ª Ana Maria Ramalho Prof.ª Valeska Figueiredo Prof.ª Yara Hahr Hokerberg Adaptado de José Ueleres Braga

DESENHO BÁSICO DO ENSAIO CLÍNICO CONTROLADO DESFECHOS DESFECHOS CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE RANDOMIZAÇÃO RANDOMIZAÇÃO favorável favorável Grupo experimental Grupo experimental desfavorável desfavorável População com a condição de interesse Selecionados: população de estudo favorável Grupo controle desfavorável

Ensaios Clínicos Controlados Antes de qualquer apreciação metodológica, é importante avaliar se o estudo foi submetido a alguma apreciação ética... Em geral esta informação está registrada na seção de Métodos ou no último parágrafo da Introdução Um ensaio clínico só pode ser iniciado após submissão e aprovação do projeto por um Comitê de Ética em Pesquisa – Plataforma Brasil Resolucão 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde atualização da Resolução 196/196 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) Referenciais da bioética: autonomia, não maleficência, beneficência, justiça e equidade

CONSELHO NACIONAL DE ÉTICA EM PESQUISA http://conselho.saude.gov.br/Web_comissoes/conep/index.html

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PLATAFORMA BRASIL http://aplicacao.saude.gov.br/plataformabrasil/login.jsf

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APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA A intervenção foi definida de modo claro e objetivo? E o(s) desfecho(s) estudados? Diferença entre medicamento, fármaco e esquema terapêutico estudado  dose, frequência, duração, etc. Qual o resultado esperado para a intervenção? Cura, melhora, alteração de resultados de testes laboratoriais, prevenção de doenças, aumento do tempo de sobrevida, etc. Como estes desfecho serão avaliados/medidos? Quais os critérios de definição utilizados?

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA A alocação dos pacientes nos grupos de tratamento foi randomizada? Os grupos eram similares no início do ensaio? Houve randomização? A randomização funcionou? Observar as características prognósticas dos pacientes do grupo de tratamento e controle na "entrada" ou "nível básico" ("baseline") do estudo. Embora nunca saibamos se existe similaridade para fatores prognósticos desconhecidos, ficamos mais tranquilos quando os fatores prognósticos conhecidos estão sutilmente balanceados.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes, seus médicos e os demais membros da equipe do estudo estavam "cegos" quanto ao tratamento para evitar o viés de aferição? Pacientes conscientes do tratamento experimental possivelmente têm uma opinião sobre sua eficácia, o que também ocorre para os que estão mensurando as respostas ao tratamento (médicos, enfermeiros, profissionais de saúde). Essas opiniões, sejam otimistas ou pessimistas, podem distorcer os resultados do estudo. Estudo duplo-cego

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Exceto pela intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente? Se um grupo é acompanhado mais atentamente, é mais provável que os eventos sejam relatados ou que os pacientes sejam tratados com intervenções estranhas ao estudo. Intervenções outras que o tratamento em estudo, quando aplicadas de modo diferenciado entre os grupos de tratamento e controle distorcem os resultados ("cointervenções").

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Todos os desfechos clinicamente importantes foram considerados? Tratamentos são indicados quando eles fornecem importantes benefícios O que se busca é a evidência de que os tratamentos melhoram os desfechos importantes para os pacientes (e. g. prevenir a hospitalização por insuficiência cardíaca ou diminuir o risco de infarto do miocárdio)

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes que entraram no ensaio foram adequadamente contados e considerados em sua conclusão? O seguimento foi completo para evitar viés da perda de seguimento? Cada paciente que entrou no ensaio deve ser seguido e contado em sua conclusão. Se ocorreu "perda de seguimento", a validade do estudo pode está comprometida. Os pacientes perdidos podem ter diferentes prognósticos em relação aos que continuaram no estudo, e podem ter desaparecido porque eles sofreram desfechos adversos (pioraram ou morreram) ou porque eles estavam indo bem e, portanto, não sentiram necessidade de retornar à clínica para avaliação

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os pacientes foram analisados nos grupos em que foram randomizados? Nos ensaios clínicos, os pacientes algumas vezes esquecem de tomar o seu remédio ou mesmo recusam completamente seu tratamento. Estes devem ser excluídos das análises de eficácia? NÃO!  princípio da "intenção de tratar" (intention-to-treat). Análise por intenção de tratar: todos os sujeitos devem ser analisados nos grupos para os quais foram randomizados, independente de terem ou não completado o tratamento prescrito => MELHOR QUALIDADE!!! Análise por protocolo: inclui apenas aqueles que completaram o esquema terapêutico sem qualquer desvio do protocolo

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Qual foi o tamanho do efeito da intervenção estudada? Risco relativo (RR) Redução absoluta do risco ou risco atribuível (RAR) Redução relativa do risco (RRR) Número necessário a tratar - “Number Needed to Treat”-(NNT). NNT=1/RAR.

MEDIDAS DE EFEITO DOS ESTUDOS TERAPÊUTICOS Pac. curados = a+c Pac. ñ.curados = b+d Pac. Tr.exp. = a+b Pac. Placebo = c+d RR = a/(a+b)/ [c/(c+d)] NNT = 1/RAR RAR = [a/(a+b)] - RRR = (1 -RR)100 cura RESPOSTA AO TRATAMENTO Tratamento experimental Placebo ou trat.convencional s/cura a b c d a+c a+b b+d c+d

MEDIDAS DE EFEITO DOS ESTUDOS TERAPÊUTICOS Coutinho & Cunha. Conceitos básicos de epidemiologia e estatística para a leitura de ensaios clínicos controlados. Rev Bras Psiquiatr. 2005

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Qual foi a precisão da estimativa do efeito do tratamento? Estimativas pontuais e intervalares. Intervalo de confiança das medidas de efeito e/ou o p valor para apreciar a significância estatística dos resultados. Qual o nível de confiança aceitável? Em geral 5%. Não basta a intervenção ter se mostrado eficaz em termos de suas medidas de efeito, é necessário avaliar se estas medidas de efeito têm significância estatística!!!

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os resultados são clinicamente significativos? Por outro lado, os resultados da pesquisa devem ter significação clínica além de “estatisticamente significantes”. Enquanto a precisão (significância estatística) depende do tamanho amostral, a relevância clínica depende das implicações no prognóstico do paciente.

APRECIAÇÃO DA METODOLOGIA Os benefícios do tratamento são equivalentes aos potenciais danos e custos? O impacto de um tratamento está relacionado não apenas a sua redução do risco relativo, mas também ao risco de um desfecho adverso para o qual foi planejado para prevenir. Uma boa medida para avaliar esta situação é o NNT , isto é, o inverso da redução absoluta do risco (1/RAR) que corresponde ao número de pacientes que deverão ser tratados para prevenir um evento Por exemplo, quantos pacientes eu preciso tratar para prevenir uma morte seguida a um ataque brando do coração em paciente de baixo risco com este medicamento?

Guidelines CONSORT statement JADAD scale Randomização Cegamento Guideline que reúne os principais aspectos metodológicos a serem apresentados em uma publicação JADAD scale Escore de qualidade usado para selecionar artigos para revisão sistemática baseado em 3 itens: Randomização Cegamento Perda de seguimento

JADAD scale Escore de Qualidade (Jadad et al, 1996) http://www.prosit.de/images/3/36/Assessing_the_Quality_of_Reports_of_Randomized_Clinical_Trials_Is_Blinding_Necessary.pdf

JADAD SCALE - Exemplo

REVISÃO SISTEMÁTICA e METANÁLISE: ALTERNATIVA para o número crescente de publicações ... Síntese útil para a decisão clínica, pois seleciona as publicações de diversas bases segundo critérios de qualidade “... Uma revisão que é preparada utilizando uma abordagem sistemática para minimizar viéses e erros aleatórios...” (Chalmers e Altman, 1995. Systematic Reviews in Health Care) Permite combinar os resultados de vários estudos A síntese quantitativa destes resultados é denominada METANÁLISE

Primeiro autor do estudo primário Linha do não efeito Primeiro autor do estudo primário IC

Apresentação gráfica dos resultados de uma metanálise: Forest Plot

Uso da streptoquinase EV (trombolítico) no IAM

Uso da estreptoquinase EV (trombolítico) no IAM

Efeito da bupropiona em relação ao tabagismo