Dra. Ana Beatriz Winter Tavares HUPE-UERJ 2013 Tumores hipofisários Dra. Ana Beatriz Winter Tavares HUPE-UERJ 2013

Introdução Hipófise: glândula responsável pela conexão de dois grandes sistemas homeostáticos do organismo: sistema nervoso e sistema endócrino. Haste hipofisária e eminência média: estruturas anatômicas diretamente responsáveis por esta conexão. HIPÓFISE: Localizada na base do crânio, na sela túrcica, envolvida pela dúra- mater Tem origem ectodérmica: 1) Evaginação do teto ectodérmico da orofaringe (Bolsa de Rathke)  Adeno-hipófise 2) Evaginação do assoalho do terceiro ventrículo  neuro-hipófise

Adeno-hipófise dividida em 3 partes: pars tuberalis, pars intermedia e pars distalis. Pars tuberalis: aparentemente sem função endócrina Pars intermedia: vestigial em adultos, mas céls que produzem ACTH, MSH e beta-endorfina Pars distalis: maior parte da adeno-hipófise intra-selar (células glandulares e vasos sanguíneos) Neuro-hipófise: constituída do lobo posterior da hipófise (pars nervosa), haste infundibular e eminência mediana. Representa 10-20% da hipófise.

Haste hipofisária: Porção glandular (pars tuberalis da adeno-hipófise) Porção neural (haste infundibular da neuro-hipófise) Porção vascular (artérias nutrientes, sistema venoso portal e capilares) Hipófise mede aproximadamente 15 x 10 x 6 mm (peso 500- 900 g) Hipófise anterior: tecido mais ricamente vascularizado dentre os tecidos dos mamíferos.

LHRH TRH CRH GHRH Dopamina LH / FSH TSH ACTH GH

Massas selares e parasselares Aumento Fisiológico da Hipófise: Hiperplasia puberal e da gestação Hiperplasia tireotrófica do hipotireoidismo primário Hiperplasia gonadotrófica do hipogonadismo primário

Tumores hipofisários TUMORES HIPOFISÁRIOS: Adenomas hipofisários funcionantes e não-funcionantes → 90 % Craniofaringiomas, cordoma, lipoma, meningioma, Tumor de células germinativas (germinoma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) Pinealoma ectópico, sarcomas Metastáticos (mama, pulmão, rim, TGI) Cistos: da bolsa de Rathke, dermóide, aracnóide, epidermóide. Lesões infiltrativas: Hipofisite linfocítica, sarcoidose, histiocitose de céls de Langerhans, granulomatose de Wegener, granuloma de células gigantes Lesões Infecciosas: tuberculose, micoses, sífilis, abscessos bacterianos. Lesões Vasculares: aneurismas, hemorragias (apoplexia hipofisária) Hamartoma hipotalâmico

Adenomas hipofisários Neoplasias benignas, bem diferenciadas, originadas da adeno-hipófise, constituídas de células monoclonais, com núcleos uniformes ou pleomórficos e citoplasma de coloração acidófila (GH, PRL), basófila (TSH, ACTH, LH, FSH) ou cromófoba (células nulas), dependendo do tipo de célula que originou o tumor. Microadenoma: < 10 mm Macroadenoma: > 10 mm Funcionantes: secretam hormônios Não-funcionantes: não apresentam síndrome hipersecretória identificada.

Tumores hipofisários 5 tipos celulares da adeno-hipófise: Células lactotrópicas (PRL) Células somatotrópicas (GH) Células corticotrópicas (ACTH) Células tireotrópicas (TSH) Células gonadotrópicas (LH, FSH)

Adenomas hipofisários Hormônio Secretado Tipo de adenoma Síndrome clínica Freqüência relativa Prolactina Prolactinoma Hipogonadismo/ Galactorréia 25-40% GH Somatotrófico Acromegalia/ Gigantismo 10-15% ACTH Cortitotrófico Doença de Cushing LH/FSH Gonadotrófico Ef. de massa/ hipopituitarismo TSH Tireotrófico Hipertireoidismo < 3% Nenhum Não-funcionante Ef. Massa e hipopituitarismo 25%- 30%

A produção hormonal nem sempre se correlaciona com o tamanho do tumor (exceção prolactinoma) Pequenos adenomas: podem causar grandes perturbações clínicas. Adenomas maiores, que produzem menos hormônio: podem ser clinicamente silenciosos e permanecer não diagnosticados. Carcinomas verdadeiros da hipófise c/ metástases extracranianas são raríssimos.

Manifestações clínicas Cefaléia em virtude da expansão do diafragma da sela túrcica retrorbitária, parte superior do crânio Hemianopsia bitemporal compressão do quiasma óptico sinal neurológico mais comum. Oftalmoplegia com estrabismo compressão do III, IV e/ou VI pares cranianos. Midríase paralítica compressão no III par. Perda do reflexo córneo-palpebralcompressão no ramo oftálmico do V par.

Avaliação clínica Avaliar: Capacidade secretória da lesão Níveis de prolactina  prolactinoma x pseudoprolactinoma Presença de hipopituitarismo Presença de Diabetes insipidus Comprometimento neuro-oftálmico

Avaliação diagnóstica Anamnese e exame clínico Investigação hormonal: Basal: dosagem de prolactina, TSH, T4 livre, FSH, LH, Testosterona (♂), IGF-I, GH, cortisol Teste de estímulo : investigação de deficiência de ACTH e/ou GH: teste de tolerância a insulina (ITT) Teste de supressão: investigação de acromegalia: teste de sobrecarga oral à glicose com supressão do GH; investigação de Sd Cushing. Exames complementares Avaliação oftalmológica: FO, tonometria, campimetria visual Densitometria óssea Avaliação ginecológica / urológica Imagem: TC ; RM sela túrcica

Adenomas hipofisários não-funcionantes (ACNF) 25 a 30% dos adenomas hipofisários 90% dos ACNF produzem gonadotrofinas e suas subunidades. Menos frequentemente: ACTH (3%) e GH (8%) pela imuno-histoquímica Pode causar hipopituitarismo por compressão da hipófise normal.

Opções Terapêuticas: Seguimento: Cirurgia transesfenoidal ou transcraniana Radioterapia Seguimento: RM e função hipofisária periódicas para micro e macroadenoma distantes do QO

Prolactinoma EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA São tumores originados nos lactotrofos  produtor de prolactina Alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário 40 a 60% dos tumores hipofisários clinicamente diagnosticados Incidência anual ~ 6-10:10.0000 a 50:100.000 TSH Há também tumores pluriormonais: PRL + GH ACTH Apenas 5% micro macroadenomas Homens → tumores maiores que nas mulheres

Causas de hiperprolactinemia I. Hipersecreção fisiológica Gravidez Amamentação Estimulação em parede torácica Sono Estresse agudo, ex.: IAM II. Dano na haste hipotálamo-hipofisária Tumores, ex.: craniofaringioma, meningioma Adenoma com compressão da haste Granuloma Irradiação Trauma, ex.: cirurgia supra-selar III. Hipersecreção hipofisária Prolactinoma Acromegalia IV. Distúrbios sistêmicos IRC, PCOS Hipotireoidismo Cirrose, Anorexia Nervosa V. Hipersecreção induzida por drogas Bloqueadores dos receptores de dopamina, metoclopramida, clorpromazina, haloperidol Inibidores da síntese de dopamina, ex.: α-Metildopa Opiáceos Antagonistas H2, ex.: ranitidina, cimetidina Amitriptilina Inibidores da recaptação de serotonina, fluoxetina Verapamil Estrógenos, antiandrógenos

Diagnóstico clínico Prolactina inibe a síntese de gonatrofinas oligomenorréia/ amenorréia, galactorréia, infertilidade, diminuição da libido, dispareunia. disfunção erétil, diminuição da libido, infertilidade, galactorréia. Baixa densidade mineral óssea Compressão cefaléia, alterações Visuais.

Prolactinoma Causa mais comum de PRL > 100 ng/mL Excluir causas fisiológicas e medicamentosas de hiperprolactinemia hiperPRL droga-induzida: PRL entre 25-100 ng/mL Excluir hipotireoidismo: TSH e T4 livre hiperPRL por aumento da produção de TRH (sensibilidade aumentada dos lactotrofos ao ao TRH; diminuição do tônus dopaminérgico) Pode ser: Microadenoma, sem invasão de região parasselar (20 ♀: 1 ♂) Macroadenoma, invasivo, pode afetar estruturas adjacentes (1 ♀: 1 ♂)

Prolactinoma Tamanho do tumor geralmente se relaciona com os níveis de PRL. Microadenomas: PRL entre 100-200 ng/mL Macroprolactinomas: PRL > 200 ng/mL Crescimento tumoral é geralmente lento. Pseudoprolactinomas: hiperprolactinemia resultante de compressão de haste hipofisária por ACNF, níveis de PRL geralmente < 150 ng/mL Pacientes com hiperprolactinemia confirmada: realizar RM de sela

Diagnóstico complementar Quiasma óptico Desvio p/ esq da haste hipofisária Massa de 1cm em lobo dir da hipófise - Microadenoma

      PRIMARY HYPOTHYROIDISM SIMULATING PITUITARY MACROADENOMA: A CASE REPORT DE PAULA S, TAVARES ABW, MORAIS F, VAISMAN M, TEIXEIRA P. GAZZETTA MEDICA ITALIANA 2011 JUNE;170(3):211-4

RM sela turca, após reposição de levotiroxina, em eutireoidismo

Tratamento Objetivos Normalizar os níveis de PRL Aliviar efeitos supressores da função gonadal Cessar galactorréia Preservar densidade mineral óssea Agonistas dopaminérgicos  droga de escolha (supressão da secreção e síntese de PRL e da proliferação dos lactotrofos) Derivados do ergot: Carbergolina - Dostinex ® Bromocriptina - Parlodel ® e Parlodel SRO ® Sugerido não tratar pacientes assintomáticos com microprolactinomas.

Tratamento cirúrgico /radioterapia Indicações: Resistência/ Intolerância aos agonistas dopaminérgicos Macroadenoma invasivo com compressão QO Recorrência da hiperprolactinemia 20% no 1º ano pós-op 50% em macroadenomas a longo prazo. RT estereotáxica  prolactinomas agressivos, que não respondem à dose máxima tolerada e/ou cirurgia.

Ahmed M, NEJM 2010; 362: 177

Adenomas secretores de GH Acromegalia Dça sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do GH e do IGF-I  feições grosserias e crescimento de extremidades. 90 % são macroadenomas ao diagnóstico. Subdiagnosticada. Gigantismo: em 5% a hipersecreção de GH ocorre antes fechamento das epífises (crianças 3 DP acima da altura média para idade ou dois DP além da altura ajustada dos pais) Raramente a acromegalia decorre de fonte extra-hipofisária de GH ou GHRH: Tu Carcinóides, de ilhotas pancreáticas, carcinoma pulmonar pequenas células, ca medular tireoide e Feocromocitoma Manifesta-se principalmente entre 4ª e 5ª década, sem predomínio de gênero.

Condições Clínicas Associadas à Acromegalia Edema de tecidos moles, espaçamento dentário Sudorese Cardiopatia, hipertensão Apnéia do sono Diabetes Neoplasias, pólipos intestinais Sínd.do tunel do carpo Artralgia e artrite Alterações sexuais Aumento do número dos calçados Thorner MO et al, 1992

Acromegalia MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS I ) Decorrentes dos distúrbios hormonais Manifestações do excesso de GH Frequência (%) Crescimento das extremidades e partes moles 100 Letargia e fraqueza 87 Ganho de peso 73 Parestesias 70 Artralgias 60 Papilomas 45 Hipertricose 35 Distúrbios de outras funções endócrinas Hiperinsulinemia 70 Menstruações irregulares ou ausentes 60 Intolerância a glicose 50 Diminuição do libido ou impotência 46

Acromegalia Mortalidade: Aumento de 2-4 vezes comparado a população geral Redução médida de 10 anos na expectativa de vida. Fatores associados ao aumento de mortalidade: Dificuldade de diagnóstico (doença insidiosa) Idade avançada ao diagnóstico Doenças associadas (cardiopadia, diabetes, HAS)

Acromegalia : Antes e Depois

Mão Normal e Mãos de um Acromegálico

Complicações 1. Cardiovasculares HAS, cardiomegalia, hipertrofia ventricular, arritmias, AVC 2. Respiratórias Obstrução das vias respiratórias sup. , apnéia do sono, hipoxemia, calcificação traqueal 3. Endócrinas hiperprolactinemia, hipopituitarismo, anormalidades menstruais, bócio 4. Metabólicas DM, R. Ins., hipertrigliceridemia 5. Neoplasias benignas Pólipos no estômago e cólon 6. Neoplasias malignas Cólon, esôfago, mama, estômago, tireóide, próstata.

Diagnóstico Diagnóstico Clínico Em análise de 310 pacientes com acromegalia, observou-se que 40% tiveram o seu diagnóstico estabelecido ao acaso, através de exame físico, odontológico ou radiológico Diagnóstico Laboratorial Dosagem ao acaso de GH basal < 0,4 ng/ml e IGF-1 normal para idade EXCLUI acromegalia TOTG: Dosagem de GH a cada 30 min por 2 h após 75g de glicose anidra  GH < 0,4 ng/mL em qualquer dos tempos EXCLUI acromegalia

Diagnóstico Confirma acromegalia: Nadir do GH durante TOTG > 0,4 ng/mL + IGF-I aumentado Exames de Imagem RM (ou TC) sela túrcica  após confirmação bioquímica Exames de acompanhamento do paciente acromegálico: Ecocardiograma Colonoscopia, US abdome Polissonografia US tiroide, mamografia, US de próstata

Tratamento

Tratamento Metas: Normalização hormonal, com controle clínico Preservar função normal dos hormônios hipofisários Alívio sintomatologia compressiva no quiasma óptico Prevenir eventuais recidivas tumorais Opções Classicamente: Cirurgia Maioria dos pacientes não atinge a cura bioquímica somente com a cirurgia

Tratamento Tratamento cirúrgico Eficácia cirúrgica depende da experiência do cirurgião! Adenomectomia transesfenoidal (TSA) – forma primária tradicional para tto de adenomas secretores de GH 60 a 70 % dos pacientes com macroadenomas com extensão para o seio cavernoso e espaço supra selar ao diagnóstico: maioria não será curada pela cirurgia. Compressão do nervo óptico e alterações nos campos visuais: indicação absoluta de TSA

Complicações do tratamento cirúrgico: Rinorréia por LCR (< 5%) Meningite Sinusite Hematoma Paralisia dos Nervos Cranianos DI transitório e/ou permanente Hipopituitarismo Recidiva tumoral

Tratamento farmacológico: “insucesso cirúrgico” contra-indicações a cirurgia adenomas invasivos com pouca chance cirúrgica enquanto se aguarda o efeito da radioterapia Opções: Análogos da somatostatina : octreotide LAR (Santostatin LAR ®), lanreotide autogel (Somatuline autogel ®) Antagonista do receptor do GH: pegvisomant (Somavert ®) Agonistas dopaminérgicos: cabergolina (casos de tu co-secretores GH+PRL e alguns casos de acromegalia)

Radioterapia Não curados pela cirurgia Pode requerer vários anos para obter resultados desejados Resultados a partir de 2 anos; > 10 anos em + 60 % Normalização significativa precoce pode acontecer se GH pré e pós cirúrgico pouco elevados (< 10 ng/ml) Radiocirurgia esterotáxica  efeitos mais rápidos

EFEITOS ADVERSOS DA RADIOTERAPIA Alto risco de panhipopituitarismo Distúrbios visuais (raro) Complicações tardias da radiocirurgia versus radioterapia convencional: a definir