Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes Uso na prática oncológica. Otavio Baiocchi

Fatores de Crescimento Hematopoéticos citoquinas Hematology - Hoffman

Fatores de Crescimento Hematopoético São citoquinas requeridas para: Sobrevida Proliferação Diferenciação de progenitores hematopoéticos

Fatores de Crescimento Hematopoético Osteoblastos Adipócitos Fibroblastos Osteoclastos Cels endoteliais

Hematology - Hoffman

FATOR DE CRESCIMENTO DE ERITROCITOS: ERITROPOETINA

Eritropoetina: Diferenciacao dos eritrocitos Perdem o nucleo Eritrocitos

Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem ERITROPOETINA: Hormônio glicoprotéico produzido pelo rim, age via EPOR para estimular crescimento, prevenir apoptose e induzir diferenciação de precursores de eritrocitos Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem

EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO EPOR: RECEPTOR DE ERITROPOETINA EPO EPOR ATIVA JAK2  EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO

ERITROPOETINA: dependente de O2

ERITROPOETINA 1º a ser clonado e usado na prática clínica -1989 Aprovação pela FDA para CA 1993 – EPOETINA (Epogen®, Eprex®, Procrit®) 2002 – DARBEPOETINA (Aranesp®)

ERITROPOETINA EPOETINA α: meia vida de 3 A 10 hs EPOETINA : meia vida de 24 hs DARBEPOETINA α: glicosilação da EPO, meia vida de 5 a 7 dias

ERITROPOETINA O AUMENTO DA CONTAGEM DAS HEMÁCIAS NÃO OCORRE ANTES DE 2 SEMANAS DO USO CONTÍNUO E PODE LEVAR ATÉ 8 SEMANAS TENHAM PACIÊNCIA!

ERITROPOETINA Ensaios clínicos: Aumentavam a Hb sérica e diminuiam a necessidade de transfusão qdo EPO eram administrados em pacientes oncológicos EPO: Melhorou a qualidade de vida do paciente EPO – Não aumentou sobrevida global e livre de doença

Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais ERITROPOETINA Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais

Cancer Research, 2001: 50 casos de CA de mama

AUMENTO DA EXPRESSÃO DO EPOR EM TUMORES SÓLIDOS MELHORA A SOBREVIDA DAS CELULAS CANCEROSAS??

BLOQUEIO DA APOPTOSE DE PRECURSORES ERITRIDES ERITROPOETINA ATIVA EPOR BLOQUEIO DA APOPTOSE DE PRECURSORES ERITRIDES BLOQUEIO DA APOPTOSE DE CELULAS NEOPLASICAS???

5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS WESTERN BLOT 5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS 2 CASOS DE TECIDO NORMAL ADJACENTE NEGATIVOS

EXPRESSAO DE EPO POR IHQ EM TECIDO NEOPLÁSICO DE MAMA SETA: TECIDO ADJACENTE NORMAL

AUMENTO DA EXPRESSÃO DE EPO E EPOR EM CÉLULAS MCF-7 APÓS HIPÓXIA ANALISADAS POR RT-PCR EXPRESSÃO BASAL E APÓS HIPÓXIA DE EPO E DO EPOR EM CÉLULAS MCF-7 POR IHQ

154 Pacientes anêmicos com CA Randomizado e duplo-cego EPOβ 300U/kg 3x/sem Iniciada 10-14 dias da Rxt e mantida por todo tto placebo Avaliação retrospectiva do tecido para receptores de EPO

154 pacientes com CA de cabeça e pescoço avançado Analisaram retrospectivamente a expressão de EPOR

RECEPTORES EPO + RR=2,07 IC95% 1,27 – 3,36

RECEPTORES EPO - RR = 0,94 IC95% 0,47-1,9

Background 2 ensaios (2003) - sobrevida ruim em pacts com CA de mama e CA de cabeça e pescoço Objetivo: revisão sistematica de estudos de fase III que avaliaram o uso de EPO na anemia em pacientes com CA

Os ensaios clinicos diferiram quanto: Droga estudada (epoetina α, β e darbepoetina α) Número de pacientes Duração do tto Ttos concomitantes Tipo de CA

AUMENTA INCIDENCIA DE TVP Conclusão O USO DE ERITROPOETINA AUMENTA INCIDENCIA DE TVP AUMENTA MORTALIDADE

Atualizar as recomendações do guideline 2002 do ASCO/ASH para o uso da epoetina Foi atualizado quanto ao uso da darbepoetina e risco de TEV.

ERITROPOETINA História e exame físico adequado Esfregaço SP Recomendação geral *Considerar outras causas de anemia História e exame físico adequado Esfregaço SP Considerar testes diagnósticos relevantes (FE, folato, B12, Cr, sangue oculto, coombs D)

ANEMIA ASSOCIADA A QT ANEMIA DO CÂNCER

AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO ANEMIA ASSOCIADA A QT RECOMENDA INÍCIO DE UM EPO SE HB < 10g/dL AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO

AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA ANEMIA DO CÂNCER NÃO RECOMENDADO INÍCIO DE EPO AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA

Escalonamento de doses Seguir o aprovado pela FDA A terapia deveria ser descontinuada na ausência de resposta

Sempre devemos lembrar... A resposta a eritropoetina é lenta, logo o tratamento de urgencia sempre deve ser transfusão de sangue.

Peso 70 kg. Dose inicial: 150Ukg/dia 3x/sem = 10500U/dia 3x/sem Caixa de EPREX® dura 2 sem. Custo tto de 4 sem 4002 reais. Se darbepoetina fosse usada, este custo ficaria em aprox 5568 reais

ERITROPOETINA Monitoramento e suplementação de Fe Não existe tempo e periodicidade ótimos determinados Fe endovenoso é melhor que Fe oral. Niveis de ferritina nos estudos variaram de 100-900ng/ml

ERITROPOETINA Efeitos colaterais Aplasia pura de série vermelha (1998-2004 191 casos, sendo 90% com Eprex®) Aumento de eventos trombóticos Aumento de mortalidade e progressão de doença em pacientes com CA Edema HAS Tonturas

15 ANOS DE EPO NO CANCER 1993- benefícios: aumento de Hb e diminuição de transfusao - Aprovados para uso no CA 2001 – melhora na qualidade de vida 2003 – AEE representavam um volume de vendas de 9,2 milhões de dólares 2003 – ensaios clínicos foram descontinuados por taxa TEV de 25%. 2003 – estudos mostrando diminuição da SLD e SG 2007 – FDA – aumento de mortalidade e PD ´black-box` http://www.fda.gov

«TARJA PRETA» (black box) = é o aviso mais severo que a FDA impõe aos laboratórios farmacêuticos para informar o público e os médicos sobre potenciais riscos graves de medicamentos. www.fda.gov

G-CSF (Granulocyte stimulator factor) Produzido pelas céls mesenquimais da MO Aumenta a sobrevida e estimula a proliferação das células mielóides em todos estágios de diferenciação. Aumenta a adesão, a atividade fagocítica, a produção de superóxido e citotoxicidade.

7-10 dias

GCSF Aprovados pela FDA: Filgrastim (neupogen®, granulokine®) 1/2 vida = 3,5 hs após administração EV ou SC Dose 5-10μgkgdia Iniciar 24-72hs após completada a QT

GCSF Pegfilgrastim (neulasta®, neulastim®) 1/2 vida = 33 hs (15-80 hs) Usado 1x por ciclo de QT na dose de 6mg Iniciar 24hs após completada QT Não aprovado para mobilização de transplante autologo.

Peso 70 kg. Dose: 5μgkg/dia = 350 μg /dia Caixa dura 5 dias. Se o pegfilgrastim for usado este custo ficaria em aprox. 6329,00 reais

GCSF Efeitos colaterais: Dor óssea leve a moderada reação alérgica ruptura esplênica (em doadores saudáveis e pacientes) SARA

GCSF Aplicações:

GCSF Considerações para uso do GCSF: Idade Características do doente Características da doença/intenção do tto Mielotoxicidade do regime

GCSF: profilaxia primária e secundária ALTO RISCO > 20% risco de neutropenia febril RISCO INTERMEDIÁRIO 10-20% de risco BAIXO RISCO < 10% risco NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

GCSF: profilaxia primária e secundária ALTO RISCO > 20% risco de neutropenia febril RISCO INTERMEDIÁRIO 10-20% de risco BAIXO RISCO < 10% risco NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

GCSF Quando o risco de neutropenia febril exceder 20% o uso profilatico de GCSF tem provado ser efetivo e é recomendado

GCSF Profilaxia secundária: Paciente com episódio prévio de neutropenia febril

GCSF Aplicação terapêutica: Diminui risco e custos de internação prolongada Não aumenta a sobrevida

GCSF TMO Mobilização Diminui duração de hospitalização e custos médicos globais no TMO auto.

MOBILIZAÇÃO SE A CÉLULA TRONCO NÃO POSSUI RECEPTOR PARA GCSF, COMO ELE PROMOVE A SAÍDA DA MESMA DA MO? Não é um efeito direto receptor mediado

MOBILIZAÇÃO DOWN-REGULATION DE INTEGRINAS E UP-REGULATION DAS SELECTINAS.

TROMBOPOETINA (TPO) Produção renal, hepática, musculatura lisa e MO. Afeta o desenvolvimento dos megacariócitos

TROMBOPOETINA (TPO) Aumento dos megacariócitos na MO Aumento de 3 a 10X o nº de plaquetas circulantes (início em 5d, pico em 14d) Nao é indicado na plaquetopenia associada a QTx

Permitir o tto para HCV

Aumentou contagem de plaquetas de maneira dose-dependente na PTI refratária ou recaída

IL11rh Neumega® - Oprelvekin Indicação: Prevenir trombocitopenia severa e Reduzir a necessidade de transfusão em pacientes adultos em uso de QT mielossupressora de alto risco para trombocitopenia severa www.fda.gov

Peso 70 kg. Dose: 50μgkg/dia = 3500μg /dia = 3,5mg Iniciar 6-24hs após término da QT TTO de 15 dias = 10124,10 reais

IL11rh Neumega® - Oprelvekin Análise farmaco-econômica Custo de Tx de plaq - $3495 Custo da medicação - $5328

OBRIGADO! baiocchi@hemato.epm.br