PATOLOGIA HEPÁTICA VIAS BILIARES Dalisio De Santi Netto

Formação da Bilirrubina e Bile Hepática Emulsificação da gordura dietética (ação detergente dos sais biliares) – facilita absorção Eliminação de produtos de desgaste endógeno (bilirrubina, colesterol, xenobióticos, etc.) Solubilização do colesterol pelos sais biliares e associação com lecitina para eliminação Obs - saturação excessiva de bile com sais de colesterol / ou Bilirrubina >>cálculos

Formação da Bilirrubina e Bile Hepática Icterícia – Decorrente da retenção sistêmica de bilirrubina, resultando na coloração amarelada da pele e mucosas Colestase – Retenção de bilirrubina, e outros solutos biliares no fígado (p. ex. - sais biliares e colesterol) Causas: Disfunção hepatocelular Obstrução biliar Sintomas: Icterícia prurido cutâneo (sais biliares) xantomas cutâneos (acúmulo de colesterol)

Produção da Bilirrubina Produto da degradação do heme (ferroprotoporfirina IX) Produção de bilirrubina: 250 – 300 mg/dia 80% destruição de eritrócitos senis 15% destruição de células eritróides imaturas 1-5% turnover das hemoproteínas (mioglobina,citocromos) mioglobina,citocromos

Metabolismo da Bilirrubina É produzida a partir da oxidação do grupo heme e sucessiva redução da biliverdina.

Não-conjugada / indireta Tipos de Bilirrubina Não-conjugada / indireta Conjugada / direta Lipofílica Hidrofílica Circula no plasma ligada à albumina (ligação reversível e não-covalente) Resulta da glicurono-conjugação da bilirrubina não-conjugada Passa a Barreira Hemato-Encefálica Não é captada pelo rim Não passa a BHE Captada pelo rim (encontrada na urina em situações patológicas)

Hiperbilirrubinemias não conjugadas > 80% bilirrubina sérica >> não conjugada Produção excessiva de bilirrubina – doença hemolítica reabsorção de grandes hemorragias hemólise intra-medular (eritropoese ineficaz) Captação hepática reduzida – S. Gilbert hereditária benígna autossômica dominante? níveis reduzidos de UGT Subclínica relação com estresse Interferência com o transporte membranar Drogas (ex: rifampicina, probenecide, contrastes radiológicos)

Hiperbilirrubinemias não conjugadas Conjugação hepática comprometida – icterícia neonatal Genética Síndrome de Crigler-Najjar – tipo I – autossomica recessiva ausência total de UGT fatal Síndrome de Crigler-Najjar – tipo II – autossômica dominante deficiência menos grave não fatal

Hiperbilirrubinemias Conjugadas > 50% bilirrubina sérica conjugada Associada a colestase Síndrome de Dubin-Johnson- autossômica recessiva secreção canalicular defeituosa fígado pardo (derivados de epinefrina) assintomático, icterícia expectativa de vida normal Síndrome de Rotor hiperbilirrubinemia conjugada mal caracterizada Disfunção da membrana canalicular induzida por drogas (ciclosporina)

Outras Causas de hiperbilirrubinemia Direta Infecções virais Hepatites A/B/C/D/E Epstein Barr Citomegalovírus Hepatotoxinas- acetaminofen anestésicos(halotano) quimioterápicos àlcool, inseticidas anticonvulsivantes

Causas de hiperbilirrubinemia na infância Direta Doenças metabólicas - Doença de Wilson - Deficiência de alfa 1-antitripsina - Fibrose cística do pâncreas Doenças do trato biliar - colelitíase - cisto de colédoco - colangite esclerosante Doença Autoimune - Hepatite Auto-imune Colangite Auto-imune -

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar secundária Causas: Obstruções biliares extra-hepáticas (cálculos) AVBEH Neoplasias malígnas da árvore biliar e pâncreas Estenoses iatrogênicas Alterações morfológicas: Colestase grave, reversível Fibrose peri-portal >> Cirrose biliar > Irreversível Favorece infecções ascendentes

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária Hepatopatia colestática progressiva crônica caracterizada pela destruição dos ductos intra-hepáticos, inflamação portal e evolução para cirrose Sexo: feminino – meia idade Sintomas: Prurido cutâneo Hepatomegalia icterícia xantomas (colesterol retido) evolução para insuficiência hepática Alterações laboratoriais: Níveis séricos elevados de FA e colesterol Anticorpos séricos anti-mitocondriais (AMA-M2) – 90%

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária Condições associadas: Patogenia auto-imune Síndrome de Sjögren, Esclerodermia, tiroidite , artrite reumatóide, fenômeno de Reynaud, GNM, doença celíaca. Morfologia: Lesões EP: destruição dos ductos interlobulares e dos ductos dos septos biliares por inflamação granulomatosa Lesão progressiva: envolvimento global > cirrose Estágio terminal: indistinguível de outras cirroses Insuficiência hepática

Cirrose Biliar Primária Lesões divididas em 04 estágios: Estágio I -  Lesão Florida – Lesão dos ductos biliares com reação inflamatória, podendo ser tipo granulomatosa com células gigantes Estágio II – Inflamação Periportal – Perda de ductos biliares inflamação portal e periportal proliferação ductular Estágio III – Fibrose -  Fibrose portal, periportal e pontes porta-porta e porta-centro, tipicamente sem ductos biliares. Estágio IV – CIRROSE escassez de ductos biliares intra-hepáticos

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Cirrose Biliar Primária

Cirrose Biliar Primária

Cirrose Biliar Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Colangite Esclerosante Primária (CEP) Hepatopatia colestática progressiva crônica caracterizada pela inflamação, fibrose obliterativa e dilatação segmentar dos ductos biliares intra e extra-hepáticos. Associação com doença inflamatória intestinal - RCUI Sexo: masculino – meia idade Patogenia desconhecida: não há auto-anticorpos Sintomas: Hepatomegalia icterícia Alterações laboratoriais: Níveis séricos elevados de FA

Colangio - CEP Colangio Normal

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Colangite Esclerosante Primária (CEP) Morfologia: Inflamação segmentar e fibrose concêntrica ao redor dos ductos biliares Atrofia ductal progressiva Evolução para obliteração da luz biliar Cirrose hepática > Insuficiência hepática

Colangite Esclerosante Primária

Colangite Esclerosante Primária

Colangite Esclerosante Primária

Colangite Esclerosante Primária

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Colangite Auto-Imune Definição : Colangiopatia intra-hepática AMA (AntiMitochondrialAntibody) negativa HISTORIA First noticed in 15 patients. by Brunner G  & Klinge O in 1987 (Dtsch Med. Wochschr.112:1454,1987) . Described in one patient by Corrangher JG et al.( Semin. Liver diseases 1:252,1991).  Reported in 3 patients by Micheletti P et al.(Gut,35:260,1994). Exames Laboratoriais: AMA negativo ANA (FAN) positivo Testes laboratoriais semelhantes a CBP OBS: Difere da CBP porque o AMA é negativo, e difere da Ductopenia Idiopática do Adulto pois esta é AMA e ANA (FAN) negativos Morfologia: Edema Periductal e infiltrado inflamatório portal linfo-plasmocitário Lesão dos ductos biliares portais e septais, com linfócitos intra-epiteliais Inflamação Portal e periportal com “piece-meal necrosis” Lesão hepatítica intra-acinar (lobular) TRATAMENTO Uso de Prednisona induz a rápida regressão clínica e bioquímica

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Anomalias da Árvore Biliar

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares Doença Hepática policística

Doença Intra-Hepática das Vias Biliares

Vesícula Biliar

Colelitíase Formação e armazenamento de cálculos na Vesícula Biliar Tipos de cálculos biliares Colesterol ( > 50% monihidrato de colesterol) - rádiotransparentes Pigmentados ( pred. sais de Cálcio e de bilirrubina) – 50 a 75% rádiopacos

Colelitíase Cálculos de colesterol Cálculos Pigmentados 10 a 20% adultos – países industrializados Envelhecimento Relação h:m – 1 : 2 Influências estrogênicas Obesidade Rápida perda ponderal Estase vesicular Gravidez Lesão de medula espinhal Síndromes hiperlipidêmicas Erros inatos do metabolismo Demografia- predomínio em população rural (população asiática) Síndromes hemolíticas crônicas Infecção biliar Distúrbios gastro-intestinais (D. Crohn, bypass ileal, fibrose cística com Insuficiência pancreática)

Colelitíase Patogenia – Colesterol Patogenia - Pigmentados Supersaturação de colesterol na bile (acúmulo de sais biliares, lecitina, colesterol) Formação de micelas mistas / vesículas Hipomotilidade vesicular Nucleação do colesterol + hipersecreção de muco + sais de cálcio + hipomotilidade vesicular = CÁLCULO Permanência prolongada de cristais de colesterol na vesícula biliar Patogenia - Pigmentados Presença de bilirrubina não conjugada Infecções biliares (E. coli, Ascaris, Opisthorquis) Condições hemolíticas crônicas

Colelitíase

Coledocolitíase

Colelitíase

Colelitíase Sintomatologia Complicações (#importante#) Dor espasmódica em HD, tipo cólica Complicações (#importante#) Colestase Superinfecção bacteriana com colangite e sepse Colangite ascendente Empiema Fístulas bílio-entérica ou bílio-colônica Perfuração parietal vesicular Pancreatite obstrutiva Mucocele Obstrução intestinal por cálculo biliar Agravamento de doença pré-existente (cardíaca, pulmonar, etc.)

Colecistite Aguda Calculosa Acalculosa Sintomatologia : Dor espasmódica em HD, dor epigástrica, anorexia, náuseas e vômitos Patogenia – não infecciosa, mediação química, isquemia Acalculosa Patogenia – cirurgias de grande porte, politraumatizados, queimaduras extensas, choque, NPP, pós-parto

Colecistite Crônica Sintomatologia Morfologia Dor espasmódica em HD, dor epigástrica á ingesta de alimentos gordurosos Morfologia Contração por fibrose Colesterolose Evaginações mucosas (Seios de Rokitanski-Ashoff) Calcificações distróficas parietais Nodulações fibróticas Xantogranuloma

Colecistite Aguda e Crônica Colesterolose Colecistite aguda Colecistite crônica com seios de R.A.

Colecistite Crônica Cálculo impactado no colédoco Obstrução iatrogênica pos-colecistectomia Infecção biliar ascendente Abscesso hepático Fístula biliar

Síndrome Colestática do Recem-nascido Colestase neonatal com icterícia Formas: Parenquimatosa (Hepatite Neonatal) Biliar Extra-Hepática Biliar Intra-Hepática

Hepatite Neonatal Síndrome Colestática do Recem-Nascido forma parenquimatosa Etiologias: Doenças Metabólicas (Galactosemia, D. α1-AT) Agentes Virais ( CMV, Rubéola, Herpes, Varicela, VHB) Sífilis / Toxoplasmose Distúrbios hepáticos: Hiperbilirrubinemia prolongada (colestase) Disfunção Hepática (hipo-protrombinemia)

Hepatite Neonatal Achados Histológicos Desarranjo lobular Necrose e edema de Hepatócitos Transformação de hepatócitos em células gigantes Infiltrado inflamatório mononuclear portal e lobular Eritropoiese extra-medular hepática

Atresia de Vias Biliares Extra-Hepáticas Obstrução ao fluxo biliar hilar hepático por destruição, ausência de parte ou de todos os ductos biliares extra-hepáticos (porta hepatis) Etiologia Processo inflamatório esclerosante, pós-natal, não congênito Desconhecida (CMV?; def. A1AT?) Frequência – 1 : 10.000

Atresia de Vias Biliares Extra-Hepáticas Achados Histológicos Inflamação, destruição e fibrose dos ductos biliares EH Proliferação ductal intra-hepática Edema Infiltrado inflamatório mononuclear portal Colestase intra-celular, canalicular e ductal Células gigantes (raras)

Atresia de Vias Biliares Extra-Hepáticas Clínica Colestase neonatal em lactentes de peso normal ao nascer Óbito em 2 anos, sem tratamento (cirurgia de Kasai, Tx fígado) Cirurgia de Kasai (1968) – porto-enterostomia

Diferenças entre HNN e AVBEH Hepatite neonatal Atresia das Vias Biliares (AVEH) Arquitetura Desarranjo lobular Relativamente preservada Espaços Porta Infiltrado inflamatório e discreta proliferação ductal Fibrose portal e peri-lobular septos fibrosos P-P, Proliferação ductal e colestase intra-ductal Parenquimatoso (Hepatócitos) Infitrado inflamatório lobular, edema e necrose de hepatócitos, eritropoese sinusoidal, colestase IH, Células gigantes(hepatócitos) Pseudo-ácinos grandes, colestase intra-celular, canalicular ductal, células gigantes (raras)

Atresia das V. B. Extra-Hepáticas Achados Macroscópicos

Atresia de V. B. Intra-Hepáticas Depleção dos ductos biliares inter-lobulares Relação – n° ductos biliares / n° espaços porta <0,4 Formas: Sindrômica (Síndrome de Alagille) –displasia artério-hepática / anormalidades faciais, vertebrais,arteriais (a. pulmonar), oftalmológicas Não Sindrômica – Idiopática / Defic. Α1-AT

Atresia de V. B. Intra-Hepáticas Achados Histológicos Ductopenia intra-hepática Colestase canalicular Colatestase (degeneração espumosa) Fibrose portal e Proliferação ductal portal Infitrado inflamatório escasso Agregados e folículos linfóides portais (ductos biliares) Evolução variável ( estabilidade – C.B. 2°)

Condições Tumorais das Vias Biliares

Condições Tumorais das V.B. Cistos de Colédoco Neoplasias Benígnas Pólipos vesiculares (> colesterolose) Adenomas de vesícula biliar Mesenquimais- fibroma, leiomioma, hemangioma, lipoma, tumor de células granulares, etc. Neoplasias malígnas Carcinomas das vias biliares / vesícula biliar

Carcinoma de Vias Biliares 5° neoplasia – trato digestivo Sexo – predomínio feminino Idade – 7° décadas Morfologia - Adenocarcinoma Adenocarcinoma puro, Carcinoma Adenoescamoso, Carcinoma Espinocelular, Carcinóide, Neoplasias mesenquimais Condições de risco Cistos coledocianos RCUI Infecção biliar crônica Parasitas (Opisthorquis senensis, Giardia lamblia)

Carcinoma de Vias Biliares Disseminação neoplásica Invasão do fígado Ducto cístico e peritôneo Linfática (linfonodos regionais) Hematogênica >> Pulmão Sintomatologia Semelhante a coledocolitíase Dor espasmódica em HD, dor epigástrica, anorexia, náuseas e vômitos

Carcinoma de Vias Biliares Evolução clínica Obstrução progressiva biliar Surtos de piora e melhora (necrose tumoral com neoformação do lúmen e drenagem da bile) Tumor de Klatskin – crescimento lento, metástases distantes raras Prognóstico Normalmente ruim – estágios avançados

Carcinoma de Vias Biliares

Carcinoma de Vias Biliares

“Bem aventurado o varão que não anda segundo o conselho dos ímpios, nem se detém no caminho dos pecadores e nem se assenta na roda dos escarnecedores Antes têm o seu prazer na lei do Senhor, e na Sua lei medita de dia e de noite” Salmos 1:1;2