AUXÍLIO DIDÁTICO ENDOCRINOLOGIA Fabrício Cassis Galan Professor Substituto da Disciplina de Endocrinologia 23 de agosto de 2010

Diabetes Mellitus

Critérios Diagnósticos DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

Risco aumentado para DM DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

Risco aumentado para DM Perda de 5 a 10% do P 150 min de AF/ semana METFORMINA: GJA e TGD associados a outros FR: HbA1c >6%, baixo HDL, hipertrigliceridemia, HAS, Hx familiar de DM em parente de primeiro grau Monitorar anualmente

Diabetes mellitus

Tipos de diabetes  Diabetes tipo 1  Autoimune (tipo A)  Idiopática (tipo B)  Diabetes tipo 2  Diabetes gestacional  Outros tipos específicos – Defeitos genéticos da função da célula β – Defeitos genéticos da ação da insulina – Doenças do pâncreas exócrino – Endocrinopatias – Induzidos por drogas ou químicos – Infecções – Formas incomuns de diabetes imunomediado – Outras síndromes genéticas às vezes associadas ao diabetes

Diabetes mellitus tipo 1 (DM1)  Forma mais severa de DM, dependente de insulina (associado a cetose).  Início dos sintomas  diagnostico (rápido).  Comum em indivíduos jovens.  5% a 10% de todos os casos de DM  A insulina circulante é praticamente ausente.  Níveis de glucagon bastante elevados.

DM1 - Genética  Associação genética menos comum que no DM2  Sinergismo entre fatores genéticos, ambientais e imunológicos  Polimorfismo do complexo HLA (40-50%).  Marcadores imunológicos positivos: auto- anticorpos: anti-ilhotas, anti-GAD

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)  Mais comum em adultos e associada a obesidade.  Fatores genéticos (parentes em primeiro grau ou gêmeos univitelílincos) e ambientais (obesidade e sedentarismo) participam da susceptibilidade a esta doença.  Presença de resistência insulínica e síndrome metabólica (HAS,  TG, doença aterosclerótica...).

Fatores de risco para o DM2  > 45 anos  Obesidade central  Macrossomia e abortos  Hipertensão arterial sistêmica (HAS)  Hipertrigliceridemia  Historia familiar

Defeitos Metabólicos no DM 2 Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988 Hiperglicemia RESISTÊNCIA À INSULINA RESISTÊNCIA À INSULINA Captação de glicose diminuída Pâncreas SECREÇÃO DEFICIENTE DE INSULINA Produção hepática de glicose aumentada de glicose aumentada Fígado Tecido adiposo e muscular

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Início abrupto Manifesta-se em qualquer idade Níveis da ↓ insulina Cetose (+) Cetose (+) Pessoas magras Dependente da insulina Associação HLA (+) Auto-anticorpos (+) Início progressivo Manifesta-se adultos mais velhos níveis da insulina ↓, ↑ ou normais Cetose (-) Pessoas obesas ADO ou insulina Associação HLA (-) Auto-anticorpos (-) DIFERENÇAS

MODY  Antes 25 anos de idade, ausência de obesidade.  Metabolicamente DMT2, RI, hipertensão arterial.  Herança autossômica dominante.  Mutações:fator nuclear 4  do hepatócito gene da glicoquinase fator de transcrição hepática1 gene do fator promotor da insulina 1 mutação no gene que codifica TCF2 gene da diferenciação neurogênica N Engl J Med 2001;345:971.

LADA Diabetes auto- imune latente em adultos Geralmete 30 e 50 anos Habitualmente Dx como DM2 Diferença: presença de um ou mais auto- Acs (anti- GAD é o + prevalente) e níveis do peptídeo C (baixos no LADA e nls ou elevados no DM2) Sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12m do Dx Em relação ao DM2: tendem a ser mais jovens, <IMC, < prev. de SM e necessidade +precoce de insulina > prev. de outras DAÍ (dç.celíaca, TH, dç. Addison)

Diabetes Mellitus

Novidades no Arsenal Terapêutico 2007 Inibidores da DPP-4: Vildagliptina (Galvus) Sitagliptina (Januvia) Saxogliptina (Onglyza) Agonista e Análogo do GLP1: Exenatida (Byetta); liraglutide Incretinomi méticos

Incretinas (GLP1 e GIP) Hormônios produzidos no intestino após ingestão alimentar. Principal função: estimular produção de insulina pelas células β, de forma glicose- dependente e suprimir a produção de glucagon pelas células α pancreáticas. Hormônios produzidos no intestino após ingestão alimentar. Principal função: estimular produção de insulina pelas células β, de forma glicose- dependente e suprimir a produção de glucagon pelas células α pancreáticas. Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36:

GLP-1

Células L-intestinais (íleo) Células L-intestinais (íleo) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Células K-intestinais (jejuno). Estimulado por comida gordurosa Células K-intestinais (jejuno). Estimulado por comida gordurosa ProGIP GIP [1-42] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados pelo intestino em resposta a alimentação oral

As células das ilhotas pancreáticas são alvo para a ação das incretinas GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1 Adaptado Drucker D. Diabetes Care. 2003;26: ; Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47: Ingestão Alimentar Célula α Célula β Ilhota Pancreática Incretina Obs: os níveis de GLP-1 e GIP estão reduzidos em obesos diabéticos

Secreção e inativação do GLP-1 Secreção GLP-1 GLP-1 (9-36) inativo GLP-1 (7-36) ativo Adaptado de Deacon CF. Diabetes 1995;44 (9): 1126 t1/2 = 1 a 2 min DPP-4 DPP-4 = Dipeptidyl peptidase IV

Análogos de incretinas: resistentes à ação da DPP-4 Maior tempo na circulação Agonista do GLP-1 DPP-4  Análogos e Agonistas do GLP-1  Exenatide-4  Liraglutide  Análogos e Agonistas do GLP-1  Exenatide-4  Liraglutide

Aumenta síntese insulina Diminui resistência insulínica Retarda Esvaziamento gástrico Ação do (Agonista) GLP-1 sobre mecanismos fisiopatológicos do DM2 Demanda de insulina Resistência Insulínica Secreção de Glucagon Influxo de Glicose Quantidade de Células β Glicemia Fornecimento de insulina Secreção Insulina pela Célula ß Inibe a secreção de glucagon e débito hepático glicose Promove diferenciação e reduz apoptose In vitro e em modelos animais Saciedade

Versão sintética de proteína da saliva do monstro de Gila.  Versão sintética de proteína da saliva do monstro de Gila.  53% homólogo ao GLP-1 humano.  Resistente à inativação pela DPP-IV.  Aplicação subcutânea, 2 vezes ao dia, antes das refeições.  Não está aprovada para usar como monoterapia. Exenatide (Exendin-4)

Diabetes 2001;50: Diabetes Care 2005;28: Diabetes Metab Res Ver 2004; 20: Exenatida  Proliferação das células  em ratos.  Perda de peso : 2 a 3 kg.  ↓ HbA1c: 0,8 a 1%.  Efeitos colaterais: náuseas e vômitos hipoglicemia pancreatites alteração da função renal

Liraglutide  Agonista do receptor do GLP-1.  Uma dose diária.  Redução da HbA1c: 0,8% a 1,14%  Associado a outros ADO: 1,0% a 1,5%.  Aprovado pelo FDA para uso clínico em janeiro de Diabetes Care 2010; 27:

Inibidores da DPP IV

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.  Insulina  Glucagon Melhora do controle glicêmico Atividade incretínica prolongada Melhora da função da ilhota Inibidor da DPP-4  Insulina  Glucagon Hiperglicemia Resposta incretínica diminuida Disfunção da ilhota DM2 Bloqueio da DPP-4 aumenta a atividade das incretinas e corrige a relação insulina:glucagon no DM2

Gliptinas  Conveniência posológica: terapia oral  Mecanismo fisiológico: aumento do GLP-1 em resposta à refeição.  Mecanismo de ação múltiplo: Aumenta a secreção de insulina glicose dependente; Controla a hiperssecreção de glucagon; Diminui a neoglicogênese hepática; Discreta redução na resistência à insulina.  Não aumenta peso  Pode ser utilizado na IRC (necessário ajuste da dose)

Gliptinas  > risco de hipoglicemia quando associado à insulina ou secretagogo  de 0,8 a 1,8% HbA1C em monoterapia.  Não causam hipoglicemia  Efeitos adversos: nasofaringite (7,5%), cefaléia (7%) e tontura (6%).

Comparação dos efeitos do agonista de GLP-1 e inibidores de DPP- 4 ParâmetrosExenatidaInibidores de DPP- 4 Secreção de insulina Secreção de Glucagon Função da célula beta Perda de peso Esvaziamento gástrico Via de administraçãoSubcutâneaOral Efeitos adversosnáuseaNasofaringite, cefaléia Hipoglicemia

Análogos da amilina Hormônio cossecretado com insulina Ações: ingestão alimentar esvaziamento gástrico Supressão da secr. pós- prandial de glucagon

Análogos da amilina Pranlintida (Symlin): Administração SC, pré- prandial DM 1 ou 2 TTO adjunto de pctes que usam insulina às refeições, com ou sem uso de MTF ou SU 0,5- 0,7% na HbA1C EC: náusea, peso

Antidiabéticos Orais: Classes ClasseDrogas Disponíveis Inibidor alfa-glicosidase Acarbose, miglitol GlitazonasPioglitazona, rosiglitazona BiguanidasMetformina GlinidasRepaglinida, nateglinida SulfoniluréiaGlimepirida, glipizida, gliclazida, glibenclamida e clorpropamida

Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus Fenômeno de Somogyi x alvorescer: Somogyi: hiperglicemia matinal de rebote a uma hipoglicemia na madrugada. CD: comer antes de deitar. Alvorescer: pico de GH durante o sono aumentando a glicemia ( quando as insulinas já estão perdendo o efeito). Insulina baixa e GH alto= hiperglicemia matinal. CD: aplicar NPH da noite um pouco mais tarde. Para diferenciá- los: glicemia as 3 da manhã: no Somogyi vai estar baixo!!!

Diabetes Mellitus

Acompanhamento

Hemoglobina Glicada

AAS Dose de 75 a 162mg/dia DM1 ou 2 com risco CV aumentado: Homens com > 50 anos Mulheres com > 60 anos Com no mínimo mais um FR maior: Hx familiar de DCV, HAS, tabagismo, dislipidemia ou albuminúria Prevenção secundária nos DM com Hx de DCV Se alergia: CLOPIDOGREL

Estatinas Metas do PL em DM: CT 40 em homens e >50 em mulheres, TG<150 Estatinas devem ser introduzidas a diabéticos, independente do PL basal em: DCV manifesta Sem DCV franca, mas com >40 anos e que posssuem 1 ou mais FR CV

Estatinas Pctes de baixo risco (sem DCV, <40 anos): iniciar estatina se: LDL >100, apesar das MEV Múltiplos FR CV

Imunização nos DM Influenza: anualmente Anti- pneumocócica a cada 5 anos Influenza A H1N1

TIREOIDE

Tireoidite de Hashimoto Principal causa de hipo em nosso meio 2º lugar: pós- iodoterapia 3º lugar: hipo pós- Cx TH: principal característica auto- Acs positivos Anti- TPO: 80 a 95% Anti- tireoglobulina: até 60% > risco de linfoma primário de tireoide

Diagnóstico diferencial Hipotireoidismo central: T4 livre baixo, com TSH inapropriadamente normal, baixo ou alto Sintomas insidiosos Teste do TRH

Drogas que interferem com o tratamento

Hipotireoidismo É uma das doenças rastreadas na triagem neonatal no Brasil, além de: fenilcetonúria, doença falciforme e fibrose cística

Doença de Graves 60 a 80% dos casos de hipertireoidismo Incidência maior entre 20 e 40 anos 8 a 10x mais frequente em mulheres QC: bócio difuso, oftalmopatia, mixedema pré- tibial QC atípico: ginecomastia, aceleração da velocidade de crescimento, osteoporose precoce Idosos: hipertireoidismo apatético Trab: + em 80 a 90% Anti- TPO: até 85% Anti- Tg: + em 50% dos pctes

Doença de Graves

Diagnóstico diferencial Dç. Plummer: nódulo autônomo, em geral com mutação ativadora no R de TSH; cintilografia: nódulo quente com supressão do restante da glândula Factícia: captação baixa, Tg baixa Hashitoxicose: captção baixa, Tg alta; destruição auto- imune do parêmquima tireoidiano, auto- Acs +

Nódulos tireoidianos Quando puncionar: Nódulo palpável Nódulos com mais de 1cm Características US sugestivas de malignidade: Microcalcificações Hipervascularização central Bordas irregulares Hipoecogenicidade Ausência de halo hipoecóico Aumento do diâmetro AP Crescimento >20% em 1 ano

Nódulos tireoidianos Quando é dispensável a punção: Pcte com tireotoxicose e nódulo quente (apenas 1 a 2% malignos)

Câncer de tireoide Principal tipo histológico: Ca papilífero Predomina em mulheres TTO: tireoidectomia total Seguimento é feito pela dosagem da TIREOGLOBULINA; se houver elevação: RECIDIVA Tipo histológico + agressivo: anaplásico

DISLIPIDEMIA

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia

Dislipidemia Drogas que atuam predominantemente no LDL: estatinas, ezetimibe e colestiramina Estatinas: inibem HMG- CoA redutase. Suspender a droga se: transaminases >3x o LSN, 10x CPK ou aumento menor com queixas musculares Contra- indicada nas hepatopatias agudas

Dislipidemia

Dislipidemia Estatina de escolha na IRC: ATORVASTATINA Estatina de escolha no pcte com HIV/ AIDS: PRAVASTATINA pctes com hipotireoidismo e dislipidemia às custas de LDL: PRIMEIRO CORRIGIR O HIPOTIREOIDISMO

Dislipidemia Ezetimibe: inibe lipase intestinal Ação sinérgica com as estatinas Raros EC Colestiramina: sequestrante de ác.biliares Única que pode ser usada na gestante Pode levar à def.de vitaminas lipossolúveis (A,D,E,K) Pode piorar a hipetrigliceridemia

Dislipidemia Drogas que atuam predominantemente nos TG: fibratos, ác.nicotínico e ômega-3 Iniciar TTO de imediato se TG >500 (pancreatite) Fibratos: Atuam em R nucleares PPAR- alfa Não associar a genfibrozila com estatinas!!! Aumentam nível sérico dos anticoagulantes orais!!! Aumentam litogenicidade da bile

Dislipidemia Ác.nicotínico: Pode levar ao descontrole do DM Principal ef.colateral: flushing (até 85% dos pctes), que pode ser minimizado com AAS, tomar a droga durante as refeições, evitar bebidas alcoólicas e líq.quentes É a que melhor atua sobre o HDL

Insuficiência adrenal Principal causa: suspensão abrupta de corticoterapia crônica IA primária: adrenalite auto-imune e TB QC: anorexia, fraqueza, fadiga, náuseas, vômitos, hiperpigmentação (apenas na primária), hipoglicemia, hiponatremia, hipercalemia, hipotensão Na secundária não há hiperpigmentação ou sinais de depleção volêmica

Insuficiência adrenal Dx laboratorial: Cortisol basal 18 exclui IA Melhor teste para IA primária: teste do ACTH Melhor teste para IA secundária: ITT

Hiperprolactinemia

Obesidade

Obesidade Brasil: 40% da população adulta tem excesso de peso, e 10 % obesidade Quando tratar com medicação? Insucesso da abordagem não- farmacológica, quando pcte tem IMC>= 30kg/m² OU >= 25kg/m² com comorbidades relacionadas ao excesso de peso

Obesidade Medicações aprovadas no Brasil: Sibutramina Orlistat Dietilpropiona (anfepramona) Fenproporex Mazindol Fluoxetina/ sertralina Bupropiona Topiramato

Sibutramina Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina Aumenta a sensação de saciedade Pode elevar PA e FC Estudo SCOUT, concluído ao final de 2009, demonstrou aumento de 16% do risco CV não- fatal (IAM, AVC, PCR com necessidade de reanimação) nos pctes tratados com SBT em relação ao grupo placebo

Sibutramina Duração de 6 anos, com aproximadamente 10 mil pacientes Contra- indicações recomendadas pela ANVISA em janeiro de 2010: Pctes que apresentem obesidade com antecedentes pessoais de dç. cárdio e cerebrovasculares Pctes com DM2, com sobrepeso ou obesidade, associada a mais um fator de risco CV

PROIBIDA NA EUROPA, MAS NÃO NO BRASIL!!!! SIBUTRAMINA

Dietilpropiona e Femproporex Estimulam a liberação e bloqueia a recaptação de noradrenalina Efeito anorexígeno Muitos EC com a dietil, e menos com o FPX

Mazindol Bloqueia a recaptação de Nor nas terminações pré- sinápticas Efeito anorexígeno também

Orlistat Potente inibidor das lipases do trato GI Redução na incidência de DM2 em pctes obesos Redução da glicemia, PA, circunferência abdominal e perfil lipídico

Fluoxetina/ Sertralina Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Tem sua maior indicação em pctes obesos com depressão, dist. obsessivos- compulsivos, tr. de compulsão alimentar ou apneia do sono A longo prazo, são os que menos mantém a perda sustentada de peso

RIMONABANTO RETIRADO DO MERCADO, DEVIDO AO AUMENTO DE TR. DEPRESSIVO E RISCO DE SUICÍDIO!!!!! Antagonista do receptor canabinoide CB1

Sucesso a todos na provas!!!!!!