Angioedema na Criança e no Adolescente Aluce Loureiro Ouricuri Chefe do Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital dos Servidores do Estado do RJ

Angioedema Edema transitório da derme profunda, do tecido celular subcutâneo e submucosa 40% dos casos associados a urticária Frequentemente assimétrico, desfigurante Afeta preferencialmente (lábios, língua, pálpebras, genitais e extremidades) ou qualquer parte do corpo Risco de vida quando a cavidade oral está envolvida Não pruriginoso, doloroso dependendo da localização Etiologia e patogenia iguais da urticária com exceção do angioedema hereditário e pelo uso de ECA

Angioedema Autolimitado, intermitente ou crônico. Agudo < 6 semanas de duração, e > crônico. Agudo intermitente - duração de horas a dias com recorrência de meses ou anos Agudo etiologia conhecida na maioria dos casos, mais freqüente em pacientes atópicos. Afeta a qualidade de vida. Duração de 1 a 3 dias. Prognóstico do angioedema crônico: 3% em 3 anos, 85% em 5 anos e 98% em 10 anos. Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650 AAAAI 2006

Angioedema - Patogênese Edema da derme profunda por extravasamento de plasma nos tecidos Mastócitos - principais fontes de mediadores: Histamina Citocinas Prostaglandina/leucotrienos

Etiologia do Angioedema Crônico sem Urticária Níveis de Complemento normais ou elevados Mediado por IgE (atópico, Ag específico e exercício) Induzido por agentes físicos (frio e pressão) Corantes; contraste Opiácios Medicação: inibidores ECA, AINH (0.1% – 0.3%) e anticonvulsivantes Exposição no local do trabalho: látex, produtos químicos e cosméticos Idiopático Níveis de Complemento diminuídos Genético (AEH tipos I, II e II) Adquirido (AAE) D.Linfoproliferativas Ac anti-C1 INH AAAAI 2004 - modificado

Angioedema Associado aos Inibidores da ECA Incidência de < 0.1- 1% Início dias, meses ou anos após uso do iECA Raramente associado a urticária Aumento dos níveis de bradicinina Ocorre em qualquer região do corpo (Orofaringe, face, língua, lábios, mãos, pés, genitália e intestino) - Predileção por cabeça e pescoço 70% obstrução de VAS Intubação 14% dos casos 32% associado com antagonista angiotensina II AAAAI 2003 mod.

Hipersensitivity to Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Childhood AINHs No pacientes provocados Provocação positiva AINHs não seletivos 46 Nimesulida 21 03 Meloxicam 11 Rofecoxib 00 Celecoxib 09 01 Valdecoxib 13 % angioedema facial anos Pediatr Allergy Immunol 15 (2004), 376-380

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO Doença decorrente da deficiência do inibidor do primeiro componente do complemento (C1 esterase) e desta proteína Incidência um em cada 6.000 - 30.000 pacientes Transmitida de forma autossômica dominante 25% dos pacientes por mutações espontâneas Pacientes são heterozigotos Não há predomínio de sexo Acomete todas as raças JACI 2009

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO Classificação Tipo I - Deficiência do inibidor C1 esterase - 80-85% Tipo II - Deficiência função C1 esterase - 15 a 20% (1968) Tipo III - Associado a defeitos genéticos de fator XII - Inibidor C1 esterase e funções são normais. Ocorre em Mulheres. Mol Immunology 18(2001)161-173.

Angioedema Hereditário T.B., masculino, DN 02/07/1991 Aos 9 anos iniciou episódios recorrentes de angioedema atingindo mãos, pálpebras, lábios e face desencadeados por traumas ou estresse. Necessitou internação por 5 x. Última internação em 2004 sem resposta aos anti-histamínicos e CO, utilizou plasma fresco com regressão do angioedema. AP: RA e amigdalites recorrentes. AF: pai, mãe, irmã com níveis de complemento normais. Laboratório: (04/02/2004) C3 120 (90 - 180) C4<10 (10 - 40) C1INH 10 (29 - 42) Evolução: Em uso de Ácido Tranexâmico 2g/dia com controle dos sintomas

AEH Sintomas Edema não inflamatório, duração 2 a 5 dias Início na infância e aumento da frequência no início da puberdade Recorrentes e de forma variável Geralmente não se associa a urticária Acomete mucosas e tecido subcutâneo (face, pescoço, ombros e extremidades) Tecido subcutâneo e mucosa de órgãos abdominais (estômago, intestino) e VAS (língua, garganta, faringe e laringe) Mol Immunology 38(2001) 161-173.

Sintomas VAS - Edema de glote, rouquidão e disfonia e, em alguns casos, asfixia (óbito 30 a 40%) TGI - Dor abdominal e vômitos. Pode simular abdome agudo De 25 crianças com AEH - 52% assintomáticas Importante estudar toda criança se um dos pais tem AEH Pediatrics, Vol 37, n° 6 - Jun 1966

Fatores desencadeantes Traumatismos Intervenções cirúrgicas Extrações dentárias Fadiga Insônia Estresse Menstruação Anticoncepcionais orais Arc Intern Med - Vol 161, Nov 12, 2001

Angioedema de repetição em criança com Porfiria Intermitente Aguda Aos 9 anos quadro de angioedema facial recorrente e um episódio de angioedema de laringe 2 anos depois: Dor abdominal difusa - submetido a apendicectomia - laparotomia branca História familiar de tia e prima paternas com dor abdominal recorrente - Investigado para Porfiria Exame físico: apenas estigmas de atopia Hemograma normal ( 5% de eosinófilos) C3 182 (70 - 206) C4 27 (11 - 61) CH50 160 (70 - 200) IgE 293 Inibidor de C1 esterase 30mg/dl (normal) e atividade funcional normal Como o mesmo também é portador de Porfiria Intermitente Aguda, não podendo fazer uso de hormônios esteróides ou análogos, utilizamos o ácido tranexâmico

Angioedema Hereditário tipo I

Critérios Diagnósticos AEH – III (1) A - Essenciais Angioedema cutâneo recorrente ou dor abdominal ou episódios de obstrução VAS História familiar positiva Acomete somente mulheres Ausência de urticária associada Ausência de urticária associada em outros familiares Duração por décadas ou anos Níveis séricos normais de C1-INH e C4 Ausência de eficácia com anti-histamínico, corticosteróide e concentrado C1-INH Lancet 2000; 356: 213-7

Critérios Diagnósticos AEH – III (2) B - Ocasionais Início na adolescência História familiar de óbitos por obstrução VAS Início após uso de contraceptivo oral (CO) Limitado ao uso de CO ou gravidez Lancet 2000; 356: 213-7

Diagnóstico do Angioedema História detalhada Exposição a droga Exposição a alimentos Desencadeantes físicos Exposição ocupacional Picada de inseto História familiar Exame físico detalhado

Diagnóstico Laboratorial - AEH TIPO I TIPO II TIPO III INÍCIO SINT. < 20 a 1 – 63 a C1-INH QUANT. N ou NORMAL ATIV. C1-INH C4 C1q SEXO PRED. NÃO F HERANÇA AD LIGADA X CONC. C1-INH SIM ANDROG. AT ? ANTI-FIBRIN.

Diagnóstico Laboratorial - AEH C4 < 14mg/dL C1q > 77mg/dL C1INH (antigênico) < 79mg/dL C1INH (funcional) < 72% HuangSW Medscape

Diagnóstico Laboratorial -ANGIOEDEMA IgE sérica Testes cutâneos (Prick test ou ImmunoCap) se suspeita de causas alimentares, drogas, veneno de inseto ou látex Hemograma, VHS e PCR se suspeita de vasculites ou doença inflamatória C3, C4 e C1INH USG abdominal nos surtos agudos de AEH - 80% ascite EAS e pesquisa de auto-anticopos se suspeita de colagenoses Avaliação da função tireoideana Exames de fezes (ovos e parasitas) Huang SW Medscape

Angiodema Crônico Diagnóstico Diferencial Angioedema Hereditário Tipos I e II Dermatite de Contato Alérgica Doença do tecido Conjuntivo LES Dermatomiosite S. de Sjogren Escleredema Endócrino Hipotireoidismo Hipertireoidismo Parasitários Triquinose Filariose Tumores S. da Veia Cava Superior Sarcoma de Cabeça e Pescoço Linfoma Miscelânea Sd. De Muckle-Wells Queilite Granulomatosa S. de Melkersson-Rosenthal Angioedema Episódico com Eosinofilia AAAAI 2004

Edema Orofacial Diagnóstico Diferencial Inibidores da ECA Linfangioma, hemangioma Neoplasma submucoso Linfoma Edema facial com eosinofilia Herpes labial simples crônico S. Archer S. Melkersson Rosental Angioedema Hereditário Hipotiroidismo Obstrução VCS Problemas dentários Doença de Crohn Erisipelas recorrentes Amiloidose Sarcoidose

Diagnóstico Diferencial de Angioedema com outras causas de Edema Acomete áreas altamente vascularizadas (lábios, orofaringe, periorbital) Área envolvida não é simétrica É transitório, lesões duram 24 - 48h Provoca sensação de formigamento doloroso e não pruriginoso Edema Não responde ao tratamento com anti- histamínico ou outras medicações usadas no tratamento do angioedema Huang SW Medscape

Diagnóstico diferencial: Linfangectasia Intestinal

Angioedema de extremidades

Angioedema por Drogas

Angioedema Infeccioso

MIXEDEMA

SÍNDROME DE MELKERSSON-ROSENTHAL

Tratamento Fase aguda Crises graves Concentrado inibidor C1 500 a 1000 UI EV Plasma fresco EACA 100-200 mg/kg  3 a 4 doses Ác. Tranexâmico 100 mg/kg 2 a 3 vezes Mol Immunology 38(2001) 161-173

Indicação de Profilaxia Pacientes ansiosos Mais de um ataque por mês Progressão rápida dos crises Perda do trabalho ou escola > 10dias/ano Prévio edema laríngeo Ida a emergência > 3x/ano Hospitalização > 1x/ano Internação em CTI ou intubação prévia Dependência de narcóticos Comprometimento da qualidade de vida Difícil acesso à emergência Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009

Tratamento Profilaxia curto prazo Intervenções cirúrgicas, manipulação dentária e orofaringe Danazol - 50 a 400 mg/dia Estanazolol - 1 a 4 mg/dia Iniciar 6 dias antes da intervenção até 3 dias após Concentrado inibidor C1 - 500 a 1.000 UI 60 minutos antes

Tratamento Profilaxia longo prazo Danazol 400-600 mg - 1 mês Após (adultos) 50-200 mg/dia Estanazolol 4-6 mg/dia - 1 mês Após 0,5 a 2 mg/dia Ác. Tranexâmico 10 mg/kg (crianças) e 0,5 a 1 g (adultos) - 3 x dia Oxandrolona 0,1mg/kg/dia (crianças) Educação dos pais e pacientes Mol Immunology 38(2001) 161-173

ANTIFIBRINOLÍTICOS Inibidores da plasmina Droga de 1ª escolha em crianças Efeitos colaterais – mialgia (com ou sem aumento da CPK ou aldolase), fraqueza muscular e hipotensão

PROFILAXIA AEH EM CRIANÇAS 26 crianças (21 AEH- I e 5 AEH- II) 11 antifibrinolítico (ác. tranex. 1 a 2 g/dia) 3 remissão completa 8 tratamento ineficaz – Danazol (100 a 200 mg/dia) Seguimento medidas antropométricas, idade óssea, avaliação caracteres sexuais secundários, análise laboratorial (HC, PFH, CPK, EAS), USG abdominal 1 paciente menarca tardia (19 anos) Pediatr Allergy Immunol 2002; 13; 153-61

Novas Drogas Ecallantide Icatibam Ciuryse Berinertp Rhucin Craig T et al Ann Allergy Asthma Immunol 2009

Tratamento de angioedema com ou sem urticária Pacientes em uso de ECA - suspender Se paciente não está em uso de ECA, este deve ser evitado no futuro Considerar o Ác. Tranexâmico para angioedema resistente a anti-histamínico Adrenalina deve ser prescrita em caso de obstrução de VAS Powell RJ et al; Clinical and Experimental Allergy 2007, 37, 631-650

Tratamento Tratamento de Emergência Remover fatores desencadeantes (físicos, drogas AAS, AINH, álcool) Antihistamínicos não sedantes, aumentar a dose se não houver resposta Considerar antileucotrienos Corticoesteróides – episódios agudos

Algoritmo para tratamento do Angioedema Avaliação Sinais vitais Neurológica Respiratória Grave Fatal? Adrenalina, anti-H1 EV ou IM, corticosteróides Ressucitação CR, O2, entubação Adrenalina - 0,3 ml SC(A) 0,01ml/kg(C) Corticosteróide EV, anti-H1 EV Repetir adrenalina em 15 minutos Corticosteróides EV UTI Monitorar reação tardia Anti-H1 e corticoterapia oral na alta hospitalar

Conclusão O Angioedema mais frequente em crianças é o alérgico O Angioedema Hereditário ainda é subdiagnosticado A falta de tratamento destes pacientes pode levar a asfixia e óbito

OBRIGADA!