Especialista em Regulação e Vigilância Sanitária Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA Coordenação de Produtos Biológicos – CPBIH Aspectos regulatórios para o registro de Produtos Biológicos Marcelo Moreira Especialista em Regulação e Vigilância Sanitária CPBIH/ANVISA Brasília – 14/08/2010.

Registro de Medicamentos Bases legais Nenhum produto, inclusive o importado, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no MS Lei 6.360/76.

Registro de Medicamentos Aspectos Gerais VALIDADE: 5 anos e poderá ser revalidado por períodos iguais e sucessivos, mantido o número do registro inicial; Revalidação: 6 meses antes de expirar a validade. Lei 6.360/76.

Registro de Medicamentos Aspectos Gerais LEGITIMIDADE: publicação no DOU; Registro cancelado: iniciar novo processo; Inspeção: requisitos de BPF. Lei 6.360/76.

Evolução da Legislação de Registro de Medicamentos - Mesmos critérios para diferentes categorias de medicamentos - Criação da ANVISA em 1999 (Lei 9.782/99) - Medicamentos Genéricos – Lei 9.787/99 - Hemoderivados – RDC 46/00 - Produtos Biológicos – RDC 80/02 (primeiro marco normativo) - Produtos Biológicos – RDC 315/2005 (resolução vigente)

Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos Normas Técnicas e Regulamentação de Produtos Biológicos Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos RDC 46/00 HEMODERIVADOS Lei 6360/76 Dec. 79094/77 RDC 47/09 BULAS RDC 233/05 ALERGÊNICOS RDC 315/05 REGISTRO RDC 71/09 ROTULAGENS RDC 323/03 PROBIÓTICOS RDC 81/08 IMPORTAÇÃO RDC 274/04 GANGLIOSÍDEOS RDC 234/05 CONTROLE QUALIDADE Portaria 174/96 SOROS Antivenenos, antitóxicos e antirábicos RDC 17/10 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

Registro de Produtos Biológicos Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº. 315/2005 Dispõe sobre o regulamento técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidações de Produtos Biológicos Terminados.

RDC 315/2005 O que é registrado como um produto biológico no Brasil? 1. Vacinas 2. Soros Hiperimunes 3. Hemoderivados 4. Biomedicamentos: - medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal - medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos

RDC 315/2005 O que é registrado como um produto biológico no Brasil? 5. Anticorpos Monoclonais 6. Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos 7. Probióticos 8. Alérgenos

RDC 315/2005 Definições Produto Biológico Novo: Medicamento Biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de produção.

RDC 315/2005 Definições Produto Biológico: Medicamento Biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de produção (formulação, envase, liofilização, rotulagem, transporte, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso).

RDC 315/2005 Aspectos Gerais O Registro de Medicamentos Biológicos, fabricados em outros países, somente pode ser concedido no Brasil, se o mesmo estiver registrado e liberado para uso, em seu país de fabricação, de acordo com a legislação vigente. Lei 6.360/76.

RDC 315/2005 Aspectos Gerais Excepcionalmente, Medicamentos Biológicos não registrados em seu país de fabricação, mas registrados em outro país por necessidade epidemiológica, após análise da documentação apresentada pelo solicitante, desde que comprovem o impacto epidemiológico de sua utilização, poderão ser registrados no Brasil. RDC 315/2005.

RDC 315/2005 Aspectos Gerais O registro de Produto Biológico Terminado está diretamente relacionado com a origem do(s) Princípio(s) Ativo(s) declarados na solicitação do registro, portanto, o detentor do registro do Produto Biológico Terminado não pode alterar o fabricante do Princípio Ativo, exceto no caso de hemoderivados (plasma). RDC 315/2005

RDC 315/2005 Aspectos Gerais Se o detentor do registro do Produto Biológico Terminado trocar a empresa fabricante do Princípio Ativo, deve solicitar um novo registro do produto biológico e não poderá utilizar o nome de marca do produto biológico terminado anteriormente registrado. RDC 315/2005

RDC 315/2005 Aspectos Gerais Se o detentor do registro do Produto Biológico Terminado trocar a empresa fabricante do Produto Biológico a Granel, deve solicitar um novo registro do produto biológico terminado e não pode utilizar o nome de marca do produto biológico terminado anteriormente registrado, a não ser que: RDC 315/2005

RDC 315/2005 Aspectos Gerais - Exista uma transferência de tecnologia; - Exista comprovação, mediante estudos comparativos, que as propriedades do produto biológico terminado a granel (segurança e atividade), após a troca da empresa fabricante, mantêm-se inalteradas. RDC 315/2005

Registro de produtos biológicos Requisitos para aprovação Comprovação científica e de análise segura e eficaz para o uso a que se propõe, e possua a identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade;   Informações sobre a sua composição e o seu uso, para avaliação de sua natureza e determinação do grau de segurança e eficácia;   RDC 315/2005

Registro de produtos biológicos Requisitos para aprovação Nome e endereço Produção e controle de qualidade Certificado de Boas Práticas de Fabricação Validação da cadeia de transporte Para todos as empresas envolvidas na produção RDC 315/2005

RDC 315/2005 Documentação exigida FP1 e FP2; Documentação legal; Documentação técnica; Relatório de experimentação terapêutica. RDC 315/2005

RDC 315/2005 Documentação exigida FP1 e FP2: Resumo das características do registro Responsabilização Decisão da Anvisa Publicação do ato RDC 315/2005

RDC 315/2005 Documentação exigida FP1

RDC 315/2005 Documentação exigida Documentação legal: Comprovante de Registro no país de origem; Comprovante de Comercialização no país de origem; Histórico de registro em outros países; Nome e endereço do fabricante do ativo, do p.b a granel, do p.b. em sua embalagem primária, do produto biológico terminado e do emissor do certificados de liberação do lote;

RDC 315/2005 Documentação exigida Documentação legal: Certificado de Boas Práticas de Fabricação expedido pela autoridade sanitária do país de origem; Certificado de Boas Práticas de Fabricação expedido pela ANVISA para o PRODUTO;

RDC 315/2005 Documentação exigida Documentação técnica: Modelo de bula original aprovada; Modelo de bula proposta (RDC 47/2009); Modelos de rótulo e cartucho; Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Princípio Ativo na solicitação de registro de Medicamento Biológico, no caso, de Medicamento Biológico Novo de pelo menos 1 lote;

RDC 315/2005 Documentação exigida Documentação técnica: Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Produto Biológico Terminado. Relatório técnico; Estudos de estabilidade. (RE 1/2005)

RDC 315/2005 Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica: Estudos pré-clínicos; Toxicologia Geral Toxicologia específica: sub-aguda, crônica, reprodutiva (quando aplicável); Estudos farmacodinâmicos (incluindo estudos microbiológicos); Atividade mutagênica; Potencial oncogênico.

RDC 315/2005 Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica: Estudos Clínicos a) Estudos Clínicos Fase I  b) Estudos Clínicos Fase II  c) Estudos Clínicos Fase III Estudos em populações especiais – quando aplicável Estudos de não-inferioridade Consultores Ad-hoc

Consultas Públicas CP 71/2009 CP 72/2009 CP 49/2010 Alterações pós-registro de Produtos Biológicos CP 72/2009 Estudos de estabilidade de Produtos Biológicos CP 49/2010 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos

Revisão da RDC 315/2005 CP 49/2010 Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos

Consulta Pública nº 49/2010 – Definições I – Produto Biológico Novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação. II – Produto Biológico: O Produto Biológico não-novo ou conhecido é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrada no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação.

Consulta Pública nº 49/2010 – Definições III – Produto Biológico Comparador: é o produto biológico já autorizado pela Anvisa com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado no País. O Produto Biológico comparador será utilizado no exercício de comparabilidade quando escolhida a via de desenvolvimento por comparabilidade.

Consulta Pública nº 49/2010 – Definições Caso o produto comparador não esteja comercialmente disponível no Brasil, o produto comparador (com mesmo local de fabricação e métodos de fabricação) pode ser adquirido diretamente do local de fabricação, onde é comercializado.

Consulta Pública nº 49/2010 – Definições Para que possa fornecer dados coerentes e conclusivos, o mesmo produto comparador deve ser utilizado em todas as etapas do exercício de comparabilidade: parâmetros de qualidade, segurança e eficácia.

Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Dossiê completo; Desenvolvimento individual; Desenvolvimento por comparabilidade.

Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos - Dossiê completo (Produto Biológico Novo) Dados totais sobre desenvolvimento; produção; controle de qualidade; estudos não clínicos e clínicos (Fase I, II e III).

Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos - Desenvolvimento individual (Produto Biológico) Não é feita comparação com outro produto biológico já registrado. Dossiê completo deve ser apresentado. Estudos de não inferioridade poderão demonstrar a atividade terapêutica e segurança do medicamento.

Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos Consulta Pública nº 49/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de Produtos Biológicos - Desenvolvimento por comparabilidade (Produto Biológico) Deve ser eleito um Produto Biológico comparador. Os resultados dos estudos de comparabilidade são decisivos para a apresentação de dados não clínicos e clínicos reduzidos.

Vias regulatórias possíveis para o registro de um Produto Biológico Desenvolvimento por comparabilidade Desenvolvimento individual Solicitação completa de registro Dossiê de qualidade completo Exercício de comparabilidade Dados não-clínicos reduzidos; Dados clínicos comparativos - Dossiê completo - Estudos de não-inferioridade (demonstração de atividade terapêutica e segurança Dossiê completo (s/ redução de dados) Produto Biológico Não-novo Produto Biológico Novo Produto Biológico Não-novo 39

Começar já é metade de toda ação. Obrigado, Produtos.biologicos@anvisa.gov.br (61) 3462-5591/5592