Biotecnologia e a Intercambialidade para Biossimilares Sessão Temática 3 Biotecnologia e a Intercambialidade para Biossimilares “Extrapolação de Indicações” Priscila Scheinberg Assuntos Regulatórios Orygen Biotecnologia S.A.

Joint Venture 4ª Maior farmacêutica Brasileira 3ª Maior força de vendas no Brasil Investimento anual em PD&I : 10% da receita 3ª Maior farmacêutica Brasileira Maior força de vendas no Brasil Investimento anual em PD&I : 6% lucro líquido Parceira estratégica em biossimilares: transferência de tecnologia

Desenvolvimento de Biossimilares 1ª etapa: comparabilidade da qualidade (comparabilidade físico-química e biológica) 2ª etapa: comparabilidade não-clínica (estudos não-clínicos comparativos) 3ª etapa: comparabilidade clínica (estudos clínicos comparativos) Fonte: McCanish, M. & Woollett,G. Worldwide experience with biosimilar development. Sandoz., 2011

Semelhante: Não Idêntico Produtos biológicos são susceptíveis à várias mudanças ao longo do ciclo de vida do produto. É correto dizer que os biológicos usados hoje, não são, após as várias mudanças no seu processo de manufatura original, idênticos à versão original por ocasião de sua aprovação. “Exercício de comparabilidade”, é obrigatório para garantir que a segurança, qualidade e eficácia não foram alteradas. É esperado que a nova versão tenha a mesma eficácia e segurança em todas as indicações terapêuticas. Os mesmos princípios científicos fundamentais no exercício da comparabilidade para demonstração de similaridade de um produto pré e pós alteração no processo de manufatura também se aplica na comparabilidade para demonstração da biossimilaridade. Fonte: Weise M. et al. Biosimilars: the science of extrapolations. Blood. 20 November 2014, Vol 124, No. 22

Registro de Produtos Biológicos ANVISA RDC 55/2010 Parameters New biological product Biological product Comparability Individual CMC data Required Comparative According to standards Pre-clinical studies Can be reduced Clinical Studies I and II When needed no need to be comparative Clinical studies phase III Comparative, with exceptions Immunogenicity studies Comparator product No Yes Not specified Pharmacovigillance Extrapolation of indications NA Possible Not possible BIOSIMILAR

Racional Científico Totalidade de evidências resultante do exercício de comparabilidade. Fundamentar as extrapolações com base em discussão da literatura disponível, se o mecanismo de ação relevante da substância ativa e o receptor alvo envolvido na indicação testada e na extrapolada é a mesma, extrapolação geralmente não é problemática, mais difícil quando o modo de ação é complexo e envolve múltiplos receptores ou locais de ligação. Somente após a qualidade e a comparabilidade não-clínica e clínica serem alcançadas o produto pode ser considerado um biossimilar e se considera como justificado que faça referência aos dados clínicos obtidos a partir da vasta experiência adquirida com o medicamento de referência. A decisão se a extrapolação de múltiplas indicações é aceitável (ou não) é determinada caso a caso pelas agências regulatórias. É possível a extrapolação dos dados clínicos de eficácia e de segurança a outras indicações do medicamento de referência que não tenham sido especificamente estudadas durante o desenvolvimento clínico do biossimilar, tendo por base a evidência global obtida sobre a comparabilidade, resultante do exercício de comparabilidade e com uma justificação científica adequada, incluindo, pelo menos, um estudo clínico na população de doentes mais sensível medindo os parâmetros clínico(s) mais sensíveis. Fonte: EGA Handbook on Biosimilar Medicines

Comunidade Médico-Científica Baixa aceitação de biossimilares, especificamente em indicações terapêuticas sem estudos clínicos específicos, biossimilar licenciado baseado em extrapolação de dados de segurança e eficácia a partir de outras indicações. Fundamento do desenvolvimento de um biossimilar é a extensiva caracterização e comparação das características funcionais e estruturais usando métodos analíticos de ponta. Uso inconsistente da terminologia e receio advindo de problemas reportados com biológicos licenciados em outras regiões menos reguladas levando a pensar que os biossimilares em geral podem não ter sido suficientemente estudados ou seguros. Falta de informação e conhecimento da comunidade médica do conceito científico fundamental no desenvolvimento e licenciamento dos biossimilares. Decisão de intercambiar e extrapolar indicações seja decisão da fonte pagadora e não uma decisão médica ou da agência reguladora. RECEIOS Apesar do restringente processo de aprovação de um biossimilar, a aceitação dos biossimilares na comunidade médica continua baixo. Especificamente para indicações terapêuticas para as quais não foram realizados estudos clínicos específicos e para os quais o biossimilar foi licenciado baseado em extrapolação de dados de segurança e eficácia a partir de outras indicações. Os clínicos tendem a olhar principalmente para dados de estudos clínicos para julgar a segurança e eficácia de um medicamento, enquanto que o fundamento do desenvolvimento de um biossimilar é a extensiva caracterização e comparação das características funcionais e estruturais usando métodos analíticos de ponta. Uso inconsistente da terminologia e receio originado de problemas reportados com biológicos licenciados em outras regiões do país e erroneamente denominados biossimilares também contribui para a errônea percepção que os biossimilares em geral podem não ser suficientemente estudados e podem não ser seguros. E por último, os médicos podem simplesmente não estar bem informados sobre o conceito científico fundamental no desenvolvimento e licenciamento dos biossimilares Fonte: Weise M. et al. Biosimilars: the science of extrapolations. Blood. 20 November 2014, Vol 124, No. 22

Exemplos Filgrastim: aprovado para o tratamento da neutropenia de várias etiologias e para a mobilização de células progenitoras do sangue periférico em pacientes e doadores saudáveis. Várias sociedades científicas especificamente criticaram a extrapolação dos dados para o uso de biossimilares filgrastim em doadores saudáveis. Eritropoetina: aprovada para o tratamento de anemia associada à insuficiência renal crônica e anemia induzida por quimioterapia (raro desenvolvimento de anticorpos neutralizantes – PRCA). Fatores relacionados ao produto, como agregantes ou contaminantes, leachables da tampa de bocharra ou tungstênio das agulhas da seringa, já foram causa de formação de anticorpos anti-eritropoetina. Uso de biossimilares em câncer ainda questionado, ausência de dados de segurança nas altas doses necessárias, alguns sponsors conduziram estudos específicos, para aumentar a aceitação do biossimilar. Infliximabe: Recentemente, o primeiro biossimilar mAb, aprovado pela EMA, Coreia, Japão e no Brasil em todas as indicações do referência Remicade, incluindo artrite autoimune de várias etiologias, psoríase, e doenças intestinais inflamatórias (IBD) (doença de Crohn e colite ulcerativa), porém no Canada a extrapolação para IBD não foi concedida. Comunidades científicas de gastroenterologia aguardam estudos específicos de biossimilares nessa indicação para estabelecer a eficácia e segurança, aumentado a aceitação. Literatura sugere MOA semelhante em indicações reumatológicas e psoriais, entretanto a região Fc do infliximabe pode estar envolvida em outros potenciais moa(s) ADCC (antibody dependent cell mediated cytotoxicity), que tem sido sugerida na literatura como importante papel em IBD. Portanto, a EOI entre essas indicações não é tão evidente, principalmente porque uma diferença em um teste de atividade de ADCC foi observada entre o biossimilar e o inovador. Fonte: Weise M. et al. Biosimilars: the science of extrapolations. Blood. 20 November 2014, Vol 124, No. 22

Conclusões Aprovação de indicações baseadas na extrapolação de dados não são "bônus“, nem conduzido por considerações econômicas para diminuir o custo de biossimilares, mas sim em embasamento científico. Extrapolação é uma consequência lógica do conceito biossimilar e vem sendo exercida por muitos anos com mudanças no processo de fabrico de produtos biológicos de origem, fato nem sempre conhecido pelos clínicos. Muitas das recomendações e documentos de posição publicados por sociedades científicas exigem absoluta certeza, que é impossível de alcançar em qualquer desenvolvimento de medicamentos. Risco-beneficio incluirá sempre alguma incerteza, que é menor em biossimilares quando comparada aos produtos inovadores. Biossimilares já estão presentes no mercado há vários anos, com desempenho esperado em todas as indicações autorizadas, incluindo as indicações extrapoladas. A geração de dados redundantes ou simplesmente "reconfortantes“ deveria ser evitada, uma vez que a extrapolação quando concedida está sempre baseada em critérios científicos sólidos e objetivos. Fonte: Weise M. et al. Biosimilars: the science of extrapolations. Blood. 20 November 2014, Vol 124, No. 22

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