DES Medicina baseada em evidência: atualização dos estudos clínicos Jamil Abdalla Saad Hospitais Felício Rocho / Socor / IHB Mesa-redonda: Módulo Stents Farmacológicos V Simpósio de Intervenção Percutânea para o clínico – BH MG 07 de abril de 2006

MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS “Uso consciencioso, explícito e judicioso da melhor evidência disponível para a tomada de decisões sobre pacientes individuais” Origem filosófica: França, século XIX EVIDENCE-BASED MEDICINE: termo cunhado na década de 80 na Universidade de McMaster, no Canadá l

A prática de MBE requer a integração entre: O que é Medicina Baseada em Evidências ? O conhecimento clínico de cada médico (habilidade individual) A melhor evidência clínica externa disponível (ECR, MA, RS) A prática de MBE requer a integração entre: e l

O que é Medicina Baseada em Evidências ? Sem o primeiro pode haver dificuldades na identificação do paciente ideal para a melhor evidência disponível Sem o segundo corre-se o risco de praticar uma medicina inadequada, com sérios prejuízos para a saúde dos pacientes Bons médicos utilizam ambos, seu conhecimento clínico e a melhor evidência científica disponível pois, isoladamente, nenhum dos dois é suficiente l 3

Estudo Clínico Randomizado (ECR) População Não-expostos à intervenção Ou grupo controle Expostos à Ou grupo experimental Desfechos Primários Secundários R Amostra TEMPO Ambos os sexos Todas as idades Critérios amplos de inclusão Co-morbidades ECR (condições ideais) Amostra de tamanho adequado Condição cega Seguimento completo Sem perda substancial de pacientes Crossover mínimo Análise segundo o princípio intenção de tratar Outros tratamentos similares Critérios rígidos p/ interrupção do estudo Alocação ao acaso

Transversal Coorte Caso- Controle ESTUDOS OBSERVACIONAIS Desfecho Exposição Formação dos grupos por observação simultânea de exposição e desfecho Formação dos grupos por observação da exposição Formação dos grupos pela constatação da presença ou não do desfecho TEMPO Caráter retrospectivo Curso natural Transversal (prevalência) Coorte (incidência) Caso- Controle (associação) 2 3 1

MBE A Hierarquia das Evidências _ + Vieses Revisões sistemáticas Estudos randomizados Estudos in vitro - Pesquisas em animais Experiência pessoal Estudos de coorte Estudos de casos e controles Estudos transversais (prevalência) Estudos ecológicos Estudos de séries de casos Vieses Metanálises + _ Seleção Aferição Confusão Intervenção Seguimento Análise Interpretação Publicação MBE

Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica É SEGURA ? Efeitos colaterais aceitáveis ? É EFICAZ ? Benefícios > riscos (condições É EFETIVA ? Benefícios > riscos (mundo real) ? É EFICIENTE ? Custo aceitável ? ótimas) ? (Custo-efetiva) Medicina Baseada em Evidências

Stents farmacológicos Dispositivo multi-facetado: sucesso vs. falha Plataforma Carreador Agente ativo Design Farmacodinâmica Farmacocinética Dose Preparo de superfície Material Sistema de liberação Polimérico vs. não polimérico Degradável vs. não degradável   Sim SUCESSO TERAPÊUTICO   Não

MBE aplicada aos stents farmacológicos Evidências – eficácia (IS late loss) Bare stent

MACE-Free Rate in Drug-Eluting Stent Trials

Desfechos clínicos ou substitutos? Silber S. JIC 2005;18:441-446

E C R – “ Score de Silber ”

CYPHER X TAXUS - TLR n PES % SES % p ISAR Desire 100 – 100 100 19 8 0,02 TAXI 102 – 100 1 3 NS ISAR Diabetes 125 – 125 12 6,4 SIRTAX 503 – 502 8,3 4,8 REALITY 684 - 669 5,4 5,0

CYPHER X TAXUS - TLR 4 bi 5 uni 4 bi 6 bi 4 mult n PES % SES % p Silber Score ISAR Desire 100 – 100 100 19 8 0,02 4 bi TAXI 102 – 100 1 3 NS 5 uni ISAR Diabetes 125 – 125 12 6,4 4 bi SIRTAX 503 – 502 8,3 4,8 6 bi REALITY 684 - 669 5,4 5,0 4 mult

ERRO Beta : Falso Negativo Gregg Stone = CRF ; tctmd.com

Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica É SEGURA ? Efeitos colaterais aceitáveis ? É EFICAZ ? Benefícios > riscos (condições É EFETIVA ? Benefícios > riscos (mundo real) ? É EFICIENTE ? Custo aceitável ? ótimas) ? (Custo-efetiva) Medicina Baseada em Evidências

Stent thrombosis Total Late (>1m) 0.6% vs. 0.5% 0.2% vs. 0.3% Moreno et al. JACC 2005; 45:954-9 Stent thrombosis Total 0.6% vs. 0.5% Late (>1m) 0.2% vs. 0.3%

Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica É SEGURA ? Efeitos colaterais aceitáveis ? É EFICAZ ? Benefícios > riscos (condições É EFETIVA ? Benefícios > riscos (mundo real) ? É EFICIENTE ? Custo aceitável ? ótimas) ? (Custo-efetiva) Medicina Baseada em Evidências

“Mesmo um relógio parado está certo duas vezes por dia” Provérbio polonês

ERRO Alfa : Falso Positivo

Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.) MBE é o uso conscencioso, explícito e judicioso da melhor evidência atual do processo de decisão sobre o cuidado do paciente individual. A prática da MBE integra a expertise clínica individual com a melhor evidência clínica externa derivada de pesquisa sistematizada. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS British Medical Journal 1996; 312: 71-2

Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.) Expertise clínica individual entendida como a proficiência e o julgamento que clínicos individuais adquirem através da experiência e prática clínicas. A expertise clínica se reflete de várias maneiras, mas especialmente no diagnóstico mais eficaz e eficiente, assim como na identificação mais atenta e na utilização mais compassiva dos desejos, direitos e preferências do paciente individual no processo decisório sobre seu cuidado. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS British Medical Journal 1996; 312: 71-2

Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.) Melhor evidência clínica externa entendida como o resultado de pesquisa clinicamente relevante, com frequência derivada das ciências básicas, mas especialmente de pesquisa centrada no paciente que diz respeito à acurácia e precisão de testes diagnósticos (incluíndo exame físico), o valor de marcadores prognósticos, bem como a eficácia e a segurança de regimes preventivos, terapêuticos e de reabilitação. Evidência clínica externa invalida tanto testes diagnósticos e tratamentos previamente aceitos e os substitui por novos que sejam mais eficientes, mais acurados e mais seguros. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS British Medical Journal 1996; 312: 71-2

Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.) Bons médicos usam tanto expertise clínica individual com a melhor evidência clínica externa, e, isoladamente, nenhuma é suficiente. Sem a expertise clínica, arrisca-se a tiranizar a prática pela evidência, pois mesmo a evidência externa excelente pode ser inaplicável ou inapropriada para o paciente individual. Sem o melhor da evidência atual, arrisca-se a tornar a prática rapidamente desatualizada, em detrimento do paciente. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS British Medical Journal 1996; 312: 71-2

Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.) What evidence based medicine is not… Evidence-based medicine is not "cook-book" medicine. Evidence-based medicine is not restricted to randomised trials and meta-analyses. Evidence-based medicine is not cost-cutting medicine. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS British Medical Journal 1996; 312: 71-2

MBE aplicada aos stents farmacológicos Dois componentes As evidências… A expertise clínica…

Survival free of repeat target site revascularization ACTION trial Survival free of repeat target site revascularization Control (n = 104) ACT-D 2.5 μg/cm2 (n = 120) p < 0.05 (Wilcoxon and log-rank tests) Act-D 10 μg/cm2 (n = 119)

Metanalysis TAXUS trials Integrated TAXUS II, IV, V, VI trials; n=3445 Freedom from TLR 100% 90% Taxus 80% Control 100 300 500 700 Days since index procedure

9-Month Single-digit MACE # Events Prevented Per 1,000 Patients Odds Ratio for TLR by Subgroup at 9 mo. (Integrated SES trials; n=2074) 9-Month Single-digit MACE # Events Prevented Per 1,000 Patients P-Values Sirolimus Control 6.4 19.4 <0.0001 130 6.6 19.4 <0.0001 128 5.8 19.4 <0.0001 136 8.9 26.2 <0.0001 173 5.6 17.0 <0.0001 114 7.1 20.9 <0.0001 139 5.8 18.3 <0.0001 125 7.2 20.4 <0.0001 129 4.2 17.1 <0.0001 117 9.7 21.3 <0.0001 117 4.2 18.1 <0.0001 139 Again MACE is all <10% 6.5 26.1 <0.0001 195 6.8 16.8 <0.0001 100 8.7 19.3 <0.0001 106 5.4 19.6 <0.0001 142 8.8 21.8 0.0019 131 6.0 19.1 <0.0001 131 Odds Ratio 95% CI SOURCE: Integrated analysis of SIRIUS, New SIRIUS, DIRECT, SVELTE, RAVEL Trials.

Bare stent vs. coronary surgery Death, non-fatal MI, stroke, or reintervention Stent 24% CABG 13% Adjusted HR* (95% CI) = 1.94 (1.61 – 2.34) PCI 1518 1327 1198 1156 CABG 1533 1397 1354 1332 Mercado, Lemos, Serruys et al. JTCVS in press

? ARTS II trial ARTS II trial Multivessel disease SES stent 606 pts Matched Series Randomized CABG 605 pts Bare stent 600 pts 1-y MACCE (NEJM 2001) 12% 26% Δ 14% ? 3-y MACCE (Circ. 2004) 17% 34% Δ 17% 5-y MACCE (ESC 2004) 22% 42% Δ 20%

One-year event-free survival outcomes in the ARTS trials Serruys P. American College of Cardiology 2005 Scientific Sessions; March 6-9, 2005; Orlando, FL.

One-year event-free survival outcomes in the ARTS trials P<0.001 P=0.003 P=0.46 Serruys P. American College of Cardiology 2005 Scientific Sessions; March 6-9, 2005; Orlando, FL.

MBE aplicada aos stents farmacológicos Dois componentes As evidências… A expertise clínica…

Van Domburg et al. EHJ 2005

Van Domburg et al. EHJ 2005

Limitations of Randomized Trials (i) unable to assess combined therapies (“one-goal” approach) (ii) unable to study multiple treatments in one trial (iii) unable to take historical data into account (iii) unable to adjust to change in practice during the course of long-term trials (vii) unable to adjust change scores for baseline levels (viii) less likely to include a broad representation of the pop. at risk (viii) unable to account for the "real world" or "conditions of usual practice" 1-Cleophas and Zwinderman. Clin Chem Lab Med. 2000; 38: 1217-23 2-D'Agostino and Kwan. Med Care. 1995; 33(4 Suppl):AS95-105 3-Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887-1892

Randomized, Controlled Trials, Observational Studies, and the Hierarchy of Research Designs Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887-1892

A Comparison of Observational Studies and Randomized, Controlled Trials Benson & Hartz. NEJM, 2000; 342:1878

A Comparison of Observational Studies and Randomized, Controlled Trials Benson & Hartz. NEJM, 2000; 342:1878 “Our results challenge the current consensus about a hierarchy of study designs in clinical research... The popular belief that only randomized, controlled trials produce trustworthy results and that all observational studies are misleading does a disservice to patient care, clinical investigation, and the education of health care professionals.” (Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887) “Our results challenge the current consensus about a hierarchy of study designs in clinical research... The popular belief that only randomized, controlled trials produce trustworthy results and that all observational studies are misleading does a disservice to patient care, clinical investigation, and the education of health care professionals.” (Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887)

Drug-Eluting Stents Incorporating the Evidences to Real Practice Current and projected penetration 100% 80% US Europe 60% Japan RoW 40% 20% 0% 2002 2003 2004 2005 2006 2007 DES have become clinical standard for percutaneous treatment of coronary artery stenoses

Medicina baseada em evidência para stents farmacológicos Conclusões I As evidências derivadas de ensaios experimentais e clínicos validam o “conceito” do stent farmacológico como um dispositivo anti-restenose viável, seguro e eficaz. Até o momento, dois stents farmacológicos mostraram-se mais eficazes que stents convencionais. Na sequência, uma série de outros stents farmacológicos com potencial para uso clínico deverão ser validados em breve.

Medicina baseada em evidência para stents farmacológicos Conclusões II Uma pletora de stents “corretamente” formulados segundo o “conceito” stent+carreador+droga foram identificados como sem benefício clínico em ensaios formais (“evidências”). É pouco provável que um “efeito de classe” abrangente venha a se aplicar stents farmacológicos. “All animals are created equal but some animals are created more equal than others” (George Orwell).

Medicina baseada em evidência para stents farmacológicos Conclusões III Em resposta à “evidência” científica, e sob a chancela de experts com alto grau de qualificação técnica, os stents farmacológicos têm progressivamente sido incorporados à prática clínica diária da maioria dos laboratórios de cateterismo cardíaco

Medicina Baseada Em Evidências Conhe- Clínico Evidência Científica Desfechos Relevantes Decisão clínica cimento Revisões sistemáticas Estudos randomizados Morbi-mortalidade Metanálises Preferência do Paciente

Van Domburg et al. EHJ 2005 ePub MACE-free survival after CABG and PCI according to pre-SES and SES era 18.6% 20% 16.8% pre-SES 15% 15.0% 13.8% MACE-free survival 10% SES P=0.03 5% 0% 3 m 6 m 9 m 12 m 15 months At risk pre-SES 1120 993 931 912 SES 1073 981 925 409 Van Domburg et al. EHJ 2005 ePub

Estudos Clínicos Randomizados e Metanálises: Limitações Não-disponíveis ou realização não-ética em várias situações Poucas informações quando se trata de etiologia, diagnóstico e prognóstico Ensaios fornecem um valor médio de eficácia para um grupo de pacientes com características variáveis Ensaios com resultados negativos com menor chance de serem publicados Participantes dos ensaios não são representativos da população geral: mais saudáveis, mais jovens e mais cultos Intervenções às vezes dependem de habilidade individual e da qualidade do serviço médico (difícil reprodução no “mundo real”) l