BIO0230 GENÉTICA E EVOLUÇÃO CIÊNCIAS BIOMÉDICAS 2015 Mutações Ganho e perda de função LARISSA MARTINO JULIANA NEIVA MAIARA ANTONIO MARIANA MEDINA PALOMA SEGURA

Esquema adaptado do livro Genética Médica 6ª Ed pag. 159

GANHO DE FUNÇÃO As mutações de ganho de função ocorrem quando um ou mais alelos são modificados, geralmente por um alelo dominante. Nestas mutações os genes passam a expressar uma ou mais proteínas em excesso, que é um fenômeno chamado de hipermorfismo. No caso destes genes expressarem uma ou mais proteínas inteiramente novas, o fênomeno é denominado neomorfismo. Exemplo de Ganho de função hipermorfica : Doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 A

Doença de Charcot- Marie-Tooth tipo 1A A doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 A é uma neuropatia periférica hereditária frequente (1/2500) causada por uma mutação que aumenta a produção de uma proteína normal (mutação hipermorfica) . Tal aumento é causado pela duplicação do gene que codifica a proteína 22 da mielina periférica (PMP22) no cromossomo 17. A superexpressão desse gene causa anormalidade na estrutura e na função da bainha de mielina, principal envoltório das células nervosas que levam a informação aos musculos e orgãos sensoriais periféricos . A CMT apresenta várias formas de transmissão, podendo ser autossômica dominante ( CMT1A), autossômica recessiva (CMT4) ou ligada ao X (CMTX). A doença apresenta penetrância quase completa e não apresenta cura. O tratamento consiste em fisioterapia, uso de calçados ortopédicos e orteses, e cirurgias de correção. Figura 1 – Duplicação do gene PMP22 em 17p12 Figura 2

Figura 3- Doenças e seus respectivos locais nos cromossomos Figura 3- Doenças e seus respectivos locais nos cromossomos. A seta indica o cromossomo 17 onde ocorre a duplicação do gene PMP22 causador da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A

Figura 4-

TRANSMISSÃO AUTOSSÔMICA DOMINANTE Devido a CMT1A ser autossômica dominante a chance de se ter filhos afetados é de 50% 50% Figura 5

CARACTERÍSTICAS -Pés deformados ( dedos em martelo) -Perda da sensibilidade (dor e temperatura) -Músculos da perna e das mãos enfraquecidos -Perda de massa muscular (atrofia muscular) -Dificuldade em segurar objetos Figura 6– A doença é caracterizada por enfraquecimento muscular progressivo , debilidade e diminuição da velocidade da condução nervosa.

PERDA DE FUNÇÃO As mutações de perda de função ocorrem quando um ou mais alelos são modificados, ocasionando uma escassa ou nula produção de proteínas. Estas mutações podem ocorrer em alelos recessivos ou dominantes. No entanto, é mais relacionada aos alelos recessivos. 1) Recessiva Na mutação por perda de função recessiva os alelos deverão ser expressos em homozigose para obter um fenótipo correspondente. Exemplo de perda de função recessiva : Síndrome de Bloom 2)Dominante (haploinssuficiente ou dominante negativa) As mutações dominantes podem ser classificados em dois grupos: haploinssuficientes ou dominantes negativas. Nas mutações haploinssuficientes o alelo dominante mutado é incapaz de gerar o fenótipo adequadamente, portanto, pode causar uma perda de função relacionada à uma escassez de produtos proteicos. Nas mutações dominantes negativas o alelo dominante mutado é um inibidor de proteínas usualmente produzidas e, logo, causa uma insuficiência dos produtos proteicos usualmente obtidos, caracterizando a perda de função. Exemplo de perda de função dominante : Síndrome SOX2

SÍNDROME DE BLOOM A síndrome de bloom é uma doença autossômica recessiva rara e ocorre devido à uma mutação no gene BLM, responsável por instruir a produção de uma proteína da família das RecQ helicases. A proteína produzida através do BLM ajuda a prevenir trocas nas cromátides irmãs (TCI) e também auxilia na estabilidade do DNA, por fazer parte da família da helicases. Pode gerar maior número de quebras na molécula de DNA e TCI’s. Figura 7 – Gene BLM Figura 8 – Troca em cromátides irmãs

Figura 9 - Cromátides irmãs normais a esquerda e cromátides irmãs de um paciente com a Sindrome de Bloom a direita.

HEREDITÁRIA AUTOSSÔMICA RESSESSIVA Recessiva Comum em uniões consanguíneas Maior probabilidade de duplo homozigoto A síndrome de Bloom é mais encontrada em populações do Centro e Leste europeu, sendo a maioria de origem judaica. Figura 10 – hereditariedade do cromossomo afetado

CARACTERÍSTICAS - Devido à consequente instabilidade no DNA de uma pessoa afetada pela síndrome, é frequente o erro em sua duplicação, podendo levar à um tumor. Portanto, essas pessoas são mais suscetíveis à tumores -> fotossensíveis; - Crescimento lento; - Imunodeficiência; - Geralmente, ambos os sexos são inférteis; - Microcefalia; - Hipoplasia malar Figura 11– Jovem afetado pela síndrome

SÍNDROME SOX2 Essa síndrome é causada por uma mutação no gene SOX2, presente no cromossomo 3, impedindo a síntese da proteína SOX2. Essa proteína é responsável por regular a atividade de outros genes ao se ligar à certas regiões do DNA, e sua ausência impede a atividade de genes responsáveis pelo desenvolvimento dos olhos. Estima-se que essa síndrome afete 1 indivíduo a cada 250,000, sendo uma doença autossômica dominante. A maioria dos pacientes são os primeiros no histórico familiar a apresentar essa mutação, mas há casos em que o paciente herdou a mutação por que ela encontrava-se nos gametas de um dos pais. Esse fenômeno se chama mosaico germinativo.

Há conhecimento de 33 mutações nesse gene que causam anoftalmia, algumas fazem com que a proteína não seja formada, enquanto outras levam a formação da proteína em uma forma não funcional. Figura 12 – Localização do gene SOX2 no cromossomo 3 Figura 13 – Estrutura da proteína SOX2

CARACTERÍSTICAS Indivíduos que apresentam essa síndrome nascem com anoftalmia ou microftalmia, podendo ocorrer em apenas um olho ou ambos. Também podem apresentar anomalias no cérebro, crescimento lento, desenvolvimento tardio de habilidades motoras e dificuldade de aprendizado Na microftalmia os olhos se desenvolvem, mas são menores do que os de um indivíduo não afetado. Figura 14– Pacientes que apresentam microftalmia ou anoftalmia

REFERÊNCIAS Livros e artigos: FREITAS, M.R.G. Doença de Charcot-Marie-Tooth: estudo de 45 pacientes. Tese, Rio de Janeiro, 1993 FREITAS, M.R.G, NASCIMENTO, O.J.M, FREITAS, G.R. Doença de Charcot-Marie-Tooth: epidemiologia, genética e fisiopatologenia. Rev Brasileira de Neurologia 1995, 31/11-21 GRIFFITHS, A. J. F. et al. Introdução à genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009 RESENDE, Ana Cristina Brandão et al. An. Bras. Dermatol.[online]. 2007, vol.82, n.4, pp. 363-365. ISSN 1806-4841.   THOMPSON, J.; THOMPSON, M. Genética médica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.

Imagens : Figura 1 - http://www. lookfordiagnosis. com/mesh_info. php Imagens : Figura 1 - http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Prote%C3%ADna+P0+Da+Mielina&lang=3 Figura 2- https://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_17_(humano) Figura 3- http://www.slideserve.com/gage-pace/doen-a-de-charcot-marie-tooth-tipo-1a Figura 4- http://www.nature.com/pr/journal/v45/n2/fig_tab/pr1999893f3.html Figura 5- http://neuroinformacao.blogspot.com.br/2013/04/doenca-de-charcot-marie-tooth_12.html Figura 6 -http://deubranco2.blogspot.com.br/2013/11/mais-10-doencas-raras.html Figura 7 - http://bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Baxter/BLMgene.html Figura 8 - http://pt.slideshare.net/medik.cz/ecology-practicals2 Figura 9 - http://atlasgeneticsoncology.org/Kprones/BLO10002.html Figura 10 – http://liquidbio.pbworks.com/w/page/11135234/Discussion%20Board%20Archive Figura 11- http://www.hxbenefit.com/bloom-syndrome.html Figura 12- http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SOX2 Figura 13 –https://en.wikipedia.org/wiki/SOX2 Figura 14- http://bjo.bmj.com/content/91/11/1471/F1.large.jpg Outros sites : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMP22 http://mutacoesgeneticas.blogs.sapo.pt/6356.html; http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-10072012-160237/pt-br.php; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/bloom-syndrome; http://pt.slideshare.net/dsheer/genes-in-complex-neurological-disorders https://www.ufpe.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doencas.htm