Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

Proteínas da coagulação Hemostasia Conceito: Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. Hemostasia Primária Proteínas da coagulação Anticoagulação Fibrinólise Hemorragia Trombose

X Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa XI XIa IX IXa X Xa Trombina XII HMWK Pré-calicreína Superfície FT + VII Ca FT-VII Ca/PL FT-VIIa XI XIa Ca Superfície IX IXa X Ca/PL VIIIa Ca/PL VIII X Xa V Va Ca/PL XIII Trombina Protrombina XIIIa FVIIIa/FIXa PL Va Ca Fibrina estável Fibrina Fibrinogênio plaqueta

gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo” Hemofilia Hemofilia A: def. fator VIII (70 - 85%) 1: 5.000 nascimentos masculinos Hemofilia B: def. fator IX (15 - 30%) 1: 30.000 nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”

Hemofilia: herança Família não afetada XY XX XX XY

Hemofilia: herança XY XXH mãe portadora XX XHY XXH XY

Hemofilia: herança XHY XX Pai hemofílico XXH XY

Hemofilia: herança XXH ? XY XX Mutação “de novo” XX XY XX XHY

Gene do FVIII localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

Gene do FVIII Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684 sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.

Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/ mutações de ponto, deleções e inserções inversão: íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

Gene do FIX 0 5 10 15 20 25 30 35 5’ 3’ RNAm 2.8 kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like 1 2 3 4 5 6 7 8 localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) proteína: 415 amino ácidos FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K

Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. > 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA mutação na região promotora: hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).

Hemofilia Classificação Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C Classificação Fator:C Características clínicas Incidência HA HB Grave  1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes 70 % 50 % Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes 15 % 30 % Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum 15 % 20 %

Diagnóstico História Clínica Manifestações clínicas Tendência hemorrágica após pequenos traumas Hemorragias hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano Recorrência de hemorragias Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)

Diagnóstico Antecedentes familiares Herança recessiva ligado ao X 30% dos casos: mutações de novo Mutação “de novo” XX XY ? Mãe portadora XY XX

Diagnóstico Exames laboratoriais Hemograma Normal Tempo sangramento TP/AP TTPa  TTPa 50% FVIII:C ou FIX:C  FVW e/ou CofRistoc

Coagulação via intrínseca TTPa (R) IX IXa XI XIa via extrínseca Ca/PL VIIIa VIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície via extrínseca TPAP (RNI) FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca X Xa Trombina Fibrinogênio Fibrina V Va Ca/PL Protrombina Fibrina estável XIII XIIIa Ca via final comum TT

História Clínica Período neonatal Após 1 ano Adultos Sangramento: 10-50% pacientes Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% Lesões iatrogênicas frequentes Após 1 ano Sangramento de partes moles (marcha) Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física) Adultos Hemartroses e hematomas Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio

Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 90% sistema músculo-esquelético 20% musculares 10% outras regiões

Complicações Agudas (1) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (1) Episódios hemorrágicos Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: > 80% dos sangramentos

Complicações Agudas (2) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (2) Outros sangramentos Muscular (hematomas), riscos: M.psoas – compressão raiz nervosa Síndrome compartimental Infecção

Complicações Agudas (3) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (3) Outros sangramentos Retroperitôneo Hemorragias maciças TGI Risco de choque hipovolêmico Pode estar associado à hipertensão portal Orofaringe Cervical: compressão de vias aéreas superiores

Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (4) Outros sangramentos Hematúria Descartar litíase Evitar obstrução: hidratar vigorosamente Importância do repouso Comum de recorrência Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria

Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (4) Outros sangramentos SNC ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 Associado à procedimentos Profilaxia adequada

Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagem Lesão óssea

Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica

Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica HB grave Aos 10 anos Abandonou o tratamento Recusa uso fator (“medo de agulha”) Aos 15 anos

Quadro atual (15 anos)

Complicações Crônicas Infecções Infecções transmitidas por derivados do sangue HIV Hepatite C não há vacina, tratamento disponível Hepatite B: vacinar! Outros: Hepatite A (vacinar), Parvovírus B19, doenças emergentes: Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)

Complicações Crônicas Inibidores Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação anti-FVIII ou anti-FIX ~ 30% HA grave 3-5% HB grave Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.

Impacto dos inibidores Falha dos tratamentos habituais Dificuldade do controle da hemostasia Aumento da morbidade / mortalidade Dificuldade na realização de cirurgias eletivas Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)

Inibidores: Classificação Título: Alto > 5 UB/mL Baixo ≤ 5 UB/mL Resposta: Alto respondedor > 5 UB/mL Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

Tipos de inibidores em hemofilia Alto respondedores BU BU 100 100 5 5 Time Time Baixo respondedor BU BU Transitórios 100 100 Hemophilic Inhibitors Inhibitors can generally be classified into the 3 types illustrated graphically on this slide. Patients with inhibitor assays that increase to >10 BU within 7 days after exposure to factor concentrate or who have inhibitor assays >10 BU at baseline are considered to have high-titer or high-responding inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that increase after factor therapy for a very short period before they decline or disappear are considered to have transient inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that do not significantly increase when treated with factor concentrate are considered to have a low-titer or low-responding inhibitors. Of the hemophilia patients who develop clinically significant inhibitors, 20% to 25% have the low-responding type. Bleeding in these patients may be treated successfully with larger doses of factor concentrate, whereas treatment of bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors poses a greater challenge. 5 5 Time Time = infusão

Hemofilia: acompanhamento . Equipe multiprofissional: hematologista, pediatra enfermeira ortopedista, fisioterapeuta psicóloga, assistente social dentista infectologista, geneticista laboratório

Hemofilia: acompanhamento Programa educacional (pacientes / familiares) defeito hemostático sinais e sintomas de hemorragia inicial terapia cuidados especiais atividade física