Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva

Apresentação em tema: "Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva"— Transcrição da apresentação:

1 Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Departamento de Pediatria – Faculdade de Medicina Unidade de Nefrologia Pediátrica Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva Profa Titular do Departamento de Pediatria 2011

2 Tubulopatias INTRODUÇÃO
Doenças crônicas de incidência não definida com impacto no crescimento e qualidade de vida Alterações metabólicas secundárias a defeitos na reabsorção tubular renal e/ou na excreção urinária Inicialmente a função glomerular é nada ou minimamente afetada Diagnóstico difícil, pois as queixas são inespecíficas: hipodesenvolvimento físico, baixa estatura, poliúria, polidipsia e hidrolabilidade O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afecções caracterizadas por acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de bicarbonato (HCO3−) e/ou na excreção urinária de íons hidrogênio (H+), enquanto a função glomerular é nada ou minimamente afetada Todas as formas de ATR apresentam acidose metabólica hiperclorêmica, com intervalo aniônico normal. São doenças crônicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes quando não tratadas adequadamente podendo evoluir com déficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitíase e até perda da função renal. Os rins são responsáveis pela reabsorção do HCO3− filtrado e excreção de H+ numa quantidade igual àquela produzida pelo metabolismo diário de proteínas A resposta normal a acidemia consiste na reabsorção do HCO3− filtrado e aumento da excreção de ácidos, principalmente através da maior excreção de íons amônio (NH4+) na urina Assim, para cada H+ excretado há regeneração de um íon HCO− no plasma.

3 Tubulopatias PRINCIPAIS FENÓTIPOS Acidose tubular renal
Síndrome de Bartter Quanto á etiologia, as ATRs podem ser classificadas em primárias, devido a defeitos genéticos nos mecanismos de transporte tubulares ou secundárias a doenças sistêmicas e uso de medicamentos.

4 Acidose tubular renal DEFINIÇÃO
acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de HCO3− e/ou na excreção urinária de H+ função glomerular é nada ou minimamente afetada acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap plasmático normal quadro clínico muito variável – diagnóstico diferencial importância do diagnóstico e tratamento precoces O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afecções caracterizadas por acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de bicarbonato (HCO3−) e/ou na excreção urinária de íons hidrogênio (H+), enquanto a função glomerular é nada ou minimamente afetada Todas as formas de ATR apresentam acidose metabólica hiperclorêmica, com intervalo aniônico normal. São doenças crônicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes quando não tratadas adequadamente podendo evoluir com déficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitíase e até perda da função renal. Os rins são responsáveis pela reabsorção do HCO3− filtrado e excreção de H+ numa quantidade igual àquela produzida pelo metabolismo diário de proteínas A resposta normal a acidemia consiste na reabsorção do HCO3− filtrado e aumento da excreção de ácidos, principalmente através da maior excreção de íons amônio (NH4+) na urina Assim, para cada H+ excretado há regeneração de um íon HCO− no plasma.

5 Acidose tubular renal ETIOLOGIA
Primária - defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais Secundária a doenças sistêmicas e ao efeito adverso de medicamentos Quanto á etiologia, as ATRs podem ser classificadas em primárias, devido a defeitos genéticos nos mecanismos de transporte tubulares ou secundárias a doenças sistêmicas e uso de medicamentos.

6 Acidose tubular renal CLASSIFICAÇÃO ATR distal ou tipo 1
(Rodríguez-Soriano, 2002) ATR distal ou tipo 1 ATR proximal ou tipo 2 ATR hipercalêmica ou tipo 4 ATR mista ou tipo 3: características dos tipos 1 e 2 - As ATR são classificadas em quatro categorias

7 Acidose tubular renal distal
Características gerais inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária resultando numa urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica Inicialmente, a função glomerular encontra-se normal ou perto do valor normal em todos os casos

8 Acidose tubular renal distal
Apresentação Clínica Déficit de crescimento Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Anorexia Nefrocalcinose Litíase inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária resultando numa urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica Inicialmente, a função glomerular encontra-se normal ou perto do valor normal em todos os casos

9 Acidose tubular renal distal
Fisiopatologia diminuição da atividade da H+ATPase aumento da permeabilidade da membrana luminal diminuição da reabsorção distal de Na+ ATR1 voltagem dependente A reabsorção de Na+ no túbulo coletor (TC) cria uma diferença de potencial lúmen- negativa, que é fundamental para a secreção de íons H+ e K+ Os fatores relacionados à diminuição da reabsorção de Na+ ou de seu aporte ao TD, podem reduzir a capacidade secretora deste segmento do néfron, que é voltagem dependente . Os fatores mais comumente relacionados a este tipo de ATR são a uropatia obstrutiva, a depleção volumétrica e o uso de diuréticos poupadores de K+ . Como a secreção de K+ está igualmente comprometida, também pode evoluir com elevação dos níveis séricos deste cátion . *Recentemente, entretanto, a teoria de que a ATR distal hipercalêmica seja causada por defeito isolado de uma diferença de potencial transmembrana tem sido questionada. Alguns estudos têm demonstrado que os mecanismos envolvidos são bem mais complexos, envolvendo também defeitos no funcionamento da H+ATPase, H+/K+ATPase e Na+/K+ATPase.

10 Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59
- No que se refere a etiopatogênese a ATR distal pode ser primária, devido a defeitos genéticos nos mecanismos de transporte, ou secundária a uma variedade de doenças. Nesse sentido, publicamos recentemente artigo de revisão que aborda a fisiopatologia e a génetica das ATRs primárias. Em relação às ATRs distais primárias podem ocorrer alterações… (descrever a figura) Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

11 Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59
- No que se refere a etiopatogênese a ATR distal pode ser primária, devido a defeitos genéticos nos mecanismos de transporte, ou secundária a uma variedade de doenças. Nesse sentido, publicamos recentemente artigo de revisão que aborda a fisiopatologia e a génetica das ATRs primárias. Em relação às ATRs distais primárias podem ocorrer alterações… (descrever a figura) Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

12 Etiologia e Genética ATR distal primária ATR distal secundária
Em algumas famílias, a presença da doença em várias gerações sugere uma forma autossômica dominante. Apesar das manifestações clínicas não serem diferentes das observadas nas formas autossômicas recessivas ou nas esporádicas, estes pacientes podem ter seu diagnóstico mais tardio e evoluírem com sintomatologia mais branda Pacientes com a forma autossômica recessiva geralmente apresentam manifestações clínicas mais acentuadas com importante déficit de crescimento e nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insuficiência renal . Os achados clínicos dos pacientes autossômicos recessivos acompanhados de surdez neurosensorial são idênticos aos dos pacientes portadores de ATR distal esporádica ou autossômica recessiva com audição normal. A evolução da surdez é progressiva e não há melhora, mesmo após terapia com álcalis . - A ATR distal, autossômica recessiva, com função auditiva normal é a forma primária mais comumente encontrada Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

13 Etiologia e Genética – ATR distal primária autossômica dominante
autossômica recessiva (com ou sem surdez) manifestações clínicas mais acentuadas (Zelikovic, 2001) sem surdez: mais comum (Rodríguez-Soriano, 2002) Em algumas famílias, a presença da doença em várias gerações sugere uma forma autossômica dominante. Apesar das manifestações clínicas não serem diferentes das observadas nas formas autossômicas recessivas ou nas esporádicas, estes pacientes podem ter seu diagnóstico mais tardio e evoluírem com sintomatologia mais branda Pacientes com a forma autossômica recessiva geralmente apresentam manifestações clínicas mais acentuadas com importante déficit de crescimento e nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insuficiência renal . Os achados clínicos dos pacientes autossômicos recessivos acompanhados de surdez neurosensorial são idênticos aos dos pacientes portadores de ATR distal esporádica ou autossômica recessiva com audição normal. A evolução da surdez é progressiva e não há melhora, mesmo após terapia com álcalis . - A ATR distal, autossômica recessiva, com função auditiva normal é a forma primária mais comumente encontrada Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

14 Tabela 1- Alterações genéticas na ATR distal
ATR distal - herança Gene Locus Proteína codificada Autossômica dominante SLC4A1 17q21-q22 trocador AE1 Autossômica recessiva (com surdez) ATP6V1B1 2q13 subunidade B1 da H+ATPase Autossômica recessiva (sem surdez) ATP6V0A4 7q33-q34 subunidade da isoforma a4 da H+ATPase Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

15 Etiologia e Genética – ATR distal secundária doenças auto-imunes
uso de medicamentos exposição a substâncias doenças túbulo-intersticiais doenças genéticas as causas secundárias são mais comuns em pacientes adultos do que pediátricos - doenças auto-imunes: síndrome de Sjögren, hepatite crônica ativa, tireoidite, poliarterite nodosa, hiperparatireoidismo primário, rim esponjoso medular, doença de Wilson, artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico; - uso de medicamentos: anfotericina B, sulfametoxazol-trimetoprim, amilorida, lítio, analgésicos; - exposição ao tolueno (cheiradores de cola) e ao mercúrio; - doenças túbulo-intersticiais: uropatia obstrutiva, pielonefrite crônica, transplante renal; - doenças genéticas: Síndrome de Ehlers-Danlos. Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

16 Acidose tubular renal distal
Diagnóstico acidose metabólica hiperclorêmica anion gap urinário positivo pH urinário elevado hipercalciúria / hipocitratúria Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

17 Acidose tubular renal distal
Tratamento Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC Medicação: uso contínuo de álcalis doses individualizadas tratamento prolongado Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

18 Acidose tubular renal distal
Prognóstico em geral é muito bom tratamento precoce restabelece o crescimento e previne a progressão para nefrocalcinose Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

19 Acidose tubular renal proximal
defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3− acidose metabólica hiperclorêmica / tende a ser mais acentuada e de difícil controle desordem isolada (rara) / distúrbio transitório Síndrome de Fanconi – tubulopatia generalizada, primária ou secundária, de difícil controle e acometimento acentuado do crescimento e da estrutura óssea. A ATR proximal caracteriza-se por um defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3−, determinando acidose metabólica hiperclorêmica ( hipercloremia se deve ao aumento da reabsorção do Cl−, estimulada pela diminuição do volume extracelular) Como esta porção do néfron é responsável pela reabsorção da maior parte do HCO3 filtrado, a acidose tende a ser mais acentuada e de difícil controle A ATR proximal isolada é uma forma rara de ATR PODE ocorrer como parte de um defeito generalizado do transporte no TP, caracterizando a Síndrome de Fanconi SINDROME DE FANCONI: - TODOS mecanismos de transporte do TP acometidos - deficiência na reabsorção de glicose, aminoácidos, fosfato e bicarbonato - de onde é feito o diagnostico - Etiologia: primário - idiopática alteração genética secundário - exposição a toxinas exposição a metais pesados exposição certas drogas - Apresentação Clínica depende do grau de acometimento da função tubular atraso do crescimento poliúria, polidipsia e desidratação fraqueza muscular raquitismo resistente a vitamina D constipação osteomalácia no adulto - Tratamento Fanconi secundário: tratar a causa base Fanconi primário: terapia de reposição eletrolítica solução de fosfato neutro bicarbonato de sódio e soluções citratadas NaCl KCl xarope

20 Mecanismos de transporte no túbulo proximal

21 Causas primárias e secundárias de acidose tubular renal proximal

22 Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

23 Acidose tubular renal ACIDOSE TUBULAR MISTA - ATR TIPO 3
apresenta características do tipos 1 e 2 ACIDOSE TUBULAR HIPERCALÊMICA - ATR TIPO 4 defeito tubular complexo principal causa: deficiência e/ou resistência periférica à aldosterona ATR 4 O defeito tubular é de caráter complexo, ocorrendo simultaneamente alterações na reabsorção de bicarbonato e na secreção de H+, que se manifestam fundamentalmente por uma diminuição da excreção urinária de amônio A alteração tubular situa-se nos segmentos do túbulo distal sensíveis à aldosterona A principal causa é a deficiência de aldosterona - A ATR hipercalêmica pode resultar de doenças da glândula adrenal, causa indeterminada ou caráter transitório

24 Síndrome de Bartter doença autossômica recessiva, descrita por Frederic Bartter em 1962 incidência de 1/ na população árabe e 1/ habitantes na população sueca causada por mutações em diversos genes que tem como denominador comum o comprometimento da reabsorção de sódio e cloro na porção espessa ascendente da Alça de Henle. ATR 4 O defeito tubular é de caráter complexo, ocorrendo simultaneamente alterações na reabsorção de bicarbonato e na secreção de H+, que se manifestam fundamentalmente por uma diminuição da excreção urinária de amônio A alteração tubular situa-se nos segmentos do túbulo distal sensíveis à aldosterona A principal causa é a deficiência de aldosterona - A ATR hipercalêmica pode resultar de doenças da glândula adrenal, causa indeterminada ou caráter transitório

25 Mecanismos de transporte na alça de Henle

26 Síndrome de Bartter CLASSIFICAÇÃO e GENÉTICA
Bartter tipo 1 – gene SLC12A1 que codifica o canal NKCC2, responsável pelo co-transporte de sódio-potássio-2-cloros Bartter tipo 2 - gene KCNJ1 gene que codifica o canal de potássio ROMK Bartter tipo 3 - gene de transporte de cloro ClC-Kb Bartter tipo 4 - afeta a “Bartina”, que é a subunidade acessória do ClC-Kb Bartter tipo 5 - mutação de ganho de função do gene do receptor sensível ao ion Cálcio (CaSR) extracelular. ATR 4 O defeito tubular é de caráter complexo, ocorrendo simultaneamente alterações na reabsorção de bicarbonato e na secreção de H+, que se manifestam fundamentalmente por uma diminuição da excreção urinária de amônio A alteração tubular situa-se nos segmentos do túbulo distal sensíveis à aldosterona A principal causa é a deficiência de aldosterona - A ATR hipercalêmica pode resultar de doenças da glândula adrenal, causa indeterminada ou caráter transitório

27 Síndrome de Bartter Características clínicas Déficit de crescimento
Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Níveis pressóricos reduzidos ou normais Polihidrâmnio no período pré-natal (Bartter tipo I) Nefrocalcinose (Bartter tipo 1) Surdez (Bartter tipo IV – Bartina) inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária resultando numa urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica Inicialmente, a função glomerular encontra-se normal ou perto do valor normal em todos os casos

28 Fisiopatologia da Síndrome de Bartter
 Excreção renal de NaCl  Renina  Ang II  Aldosterona Perda de H+ e K+ Hipocalemia Alcalose metabólica  Prostaglandinas  RFG  VEC

29 Síndrome de Bartter Diagnóstico Alcalose metabólica hipoclorêmica
Perda urinária de NaCl Hipopotassemia variável Aumento sérico de renina e aldosterona Hipercalciúria e aumento dos níveis de prostaglandina E em sangue e urina (Bartter tipo I)

30 Síndrome de Bartter Tratamento
Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC Medicação: reposição contínua de NaCl e KCl uso de inibidores da COX uso de inibidores do SRA doses individualizadas, tratamento prolongado Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida

31 Conclusão dificuldade diagnóstica
extenso número de patologias que podem cursar com sinais e sintomas semelhantes grande impacto sobre o crescimento pôndero-estatural das crianças acometidas detecção precoce – pode modificar completamente o futuro da criança