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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Departamento de Pediatria – Faculdade de Medicina Unidade de Nefrologia Pediátrica Tubulopatias Ana Cristina Simões.

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Departamento de Pediatria – Faculdade de Medicina Unidade de Nefrologia Pediátrica Tubulopatias Ana Cristina Simões e Silva Profa Titular do Departamento de Pediatria 2011

2 Tubulopatias INTRODUÇÃO Doenças crônicas de incidência não definida com impacto no crescimento e qualidade de vida Alterações metabólicas secundárias a defeitos na reabsorção tubular renal e/ou na excreção urinária Inicialmente a função glomerular é nada ou minimamente afetada Diagnóstico difícil, pois as queixas são inespecíficas: hipodesenvolvimento físico, baixa estatura, poliúria, polidipsia e hidrolabilidade

3 Tubulopatias PRINCIPAIS FENÓTIPOS Acidose tubular renal Síndrome de Bartter

4 Acidose tubular renal DEFINIÇÃO acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular renal de HCO 3 e/ou na excreção urinária de H + função glomerular é nada ou minimamente afetada acidose metabólica hiperclorêmica com anion gap plasmático normal quadro clínico muito variável – diagnóstico diferencial importância do diagnóstico e tratamento precoces

5 Acidose tubular renal ETIOLOGIA Primária - defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais Secundária a doenças sistêmicas e ao efeito adverso de medicamentos

6 CLASSIFICAÇÃO (Rodríguez-Soriano, 2002) ATR distal ou tipo 1 ATR proximal ou tipo 2 ATR hipercalêmica ou tipo 4 ATR mista ou tipo 3: características dos tipos 1 e 2 Acidose tubular renal

7 Acidose tubular renal distal Características gerais inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma adequada acidificação urinária urina com pH elevado, mesmo em presença de acidose metabólica

8 Acidose tubular renal distal Apresentação Clínica Déficit de crescimento Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Anorexia Nefrocalcinose Litíase

9 Acidose tubular renal distal Fisiopatologia diminuição da atividade da H + ATPase aumento da permeabilidade da membrana luminal diminuição da reabsorção distal de Na +

10 Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

11

12 Etiologia e Genética ATR distal primária ATR distal secundária Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

13 Etiologia e Genética – ATR distal primária autossômica dominante autossômica recessiva (com ou sem surdez) manifestações clínicas mais acentuadas (Zelikovic, 2001) sem surdez: mais comum (Rodríguez-Soriano, 2002) Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

14 Tabela 1- Alterações genéticas na ATR distal ATR distal - herança GeneLocusProteína codificada Autossômica dominante SLC4A117q21-q22trocador AE1 Autossômica recessiva (com surdez) ATP6V1B12q13subunidade B1 da H + ATPase Autossômica recessiva (sem surdez) ATP6V0A47q33-q34subunidade da isoforma a4 da H + ATPase Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

15 Etiologia e Genética – ATR distal secundária doenças auto-imunes uso de medicamentos exposição a substâncias doenças túbulo-intersticiais doenças genéticas Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

16 Acidose tubular renal distal Diagnóstico acidose metabólica hiperclorêmica anion gap urinário positivo pH urinário elevado hipercalciúria / hipocitratúria Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

17 Acidose tubular renal distal Tratamento Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC Medicação: uso contínuo de álcalis doses individualizadas tratamento prolongado Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

18 Acidose tubular renal distal Prognóstico em geral é muito bom tratamento precoce restabelece o crescimento e previne a progressão para nefrocalcinose Simões e Silva AC et al. J Bras Nefrol 2007; 29(1): 38-47

19 Acidose tubular renal proximal defeito na reabsorção tubular proximal de HCO 3 acidose metabólica hiperclorêmica / tende a ser mais acentuada e de difícil controle desordem isolada (rara) / distúrbio transitório Síndrome de Fanconi – tubulopatia generalizada, primária ou secundária, de difícil controle e acometimento acentuado do crescimento e da estrutura óssea.

20 Mecanismos de transporte no túbulo proximal

21 Causas primárias e secundárias de acidose tubular renal proximal

22 Pereira et al, Current Genomics 2009; 10 (1): 51-59

23 Acidose tubular renal ACIDOSE TUBULAR MISTA - ATR TIPO 3 apresenta características do tipos 1 e 2 ACIDOSE TUBULAR HIPERCALÊMICA - ATR TIPO 4 defeito tubular complexo principal causa: deficiência e/ou resistência periférica à aldosterona

24 Síndrome de Bartter doença autossômica recessiva, descrita por Frederic Bartter em 1962 incidência de 1/ na população árabe e 1/ habitantes na população sueca causada por mutações em diversos genes que tem como denominador comum o comprometimento da reabsorção de sódio e cloro na porção espessa ascendente da Alça de Henle.

25 Mecanismos de transporte na alça de Henle

26 Síndrome de Bartter CLASSIFICAÇÃO e GENÉTICA Bartter tipo 1 – gene SLC12A1 que codifica o canal NKCC2, responsável pelo co-transporte de sódio- potássio-2-cloros Bartter tipo 2 - gene KCNJ1 gene que codifica o canal de potássio ROMK Bartter tipo 3 - gene de transporte de cloro ClC-Kb Bartter tipo 4 - afeta a Bartina, que é a subunidade acessória do ClC-Kb Bartter tipo 5 - mutação de ganho de função do gene do receptor sensível ao ion Cálcio (CaSR) extracelular.

27 Síndrome de Bartter Características clínicas Déficit de crescimento Vômitos Poliúria com ou sem polidipsia Níveis pressóricos reduzidos ou normais Polihidrâmnio no período pré-natal (Bartter tipo I) Nefrocalcinose (Bartter tipo 1) Surdez (Bartter tipo IV – Bartina)

28 Excreção renal de NaCl Renina Ang II Aldosterona Perda de H + e K + Hipocalemia Alcalose metabólica Prostaglandinas RFG VEC Fisiopatologia da Síndrome de Bartter

29 Síndrome de Bartter Diagnóstico Alcalose metabólica hipoclorêmica Perda urinária de NaCl Hipopotassemia variável Aumento sérico de renina e aldosterona Hipercalciúria e aumento dos níveis de prostaglandina E em sangue e urina (Bartter tipo I)

30 Tratamento Objetivos: correção das alterações bioquímicas retomada do crescimento prevenção da nefrocalcinose e da DRC Medicação: reposição contínua de NaCl e KCl uso de inibidores da COX uso de inibidores do SRA doses individualizadas, tratamento prolongado Pacientes tratados: assintomáticos boa qualidade de vida Síndrome de Bartter

31 Conclusão dificuldade diagnóstica extenso número de patologias que podem cursar com sinais e sintomas semelhantes grande impacto sobre o crescimento pôndero- estatural das crianças acometidas detecção precoce – pode modificar completamente o futuro da criança


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