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Universidade Federal de Pelotas Graduação em Biotecnologia Disciplina de Genômica II Prof.ª Dr.ª Fabiana Seixas A BASE GENÉTICA DO CÂNCER Daniele Masiero.

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1 Universidade Federal de Pelotas Graduação em Biotecnologia Disciplina de Genômica II Prof.ª Dr.ª Fabiana Seixas A BASE GENÉTICA DO CÂNCER Daniele Masiero Juliana Azambuja Laiz Rodrigues Natasha Oliveira Natália Porto 26/05/2012

2 1.Breve introdução sobre câncer; 1.1 Como ocorre 1.2 Classes de genes envolvidos: proto oncogenes, supressores de tumor e genes relacionados ao reparo do DNA. 2. Leucemia Mielóide Crônica; 2.1 Histórico, sintomas, diagnóstico; 2.2 O que leva a LMC 2.3 Tratamento 3. Linfoma de Burkitt; 3.1 Histórico, sintomas; 3.2 Causa 3.3 Tratamento

3 CÂNCER É o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo. (INCA)

4 COMO OCORRE: Mutação genética. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades.

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6 Os Três Principais Grupos De Genes Envolvidos São: Proto-oncogenes Genes supressores de tumor Genes relacionados ao reparo do DNA

7 A mutação pode levar à produção de uma proteína com aumento de sua função, podendo manter o ciclo celular ativo mesmo sem sinalização de crescimento podendo levar ao crescimento descontrolado. A maioria são moléculas sinalizadoras do crescimento que ao se tornarem mutadas, geram amplificação dos sinais de crescimento celular. Geralmente são dominantes.

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9 Inibem o ciclo de divisão das células. Regulam negativamente os sinais de crescimento celular, permitindo o reparo do DNA. Tem efeito recessivo, sendo necessário ocorrer perda de função nos dois alelos.

10 Controle de expressão de vários genes Efetua paradas emergenciais do ciclo celular em resposta a danos no DNA Células que não apresentam P53 apresentam maior incidência de instabilidade genética já que a eficiência no reparo do DNA se torna reduzida

11 São os genes envolvidos em reparo de DNA, que atuam durante o processo normal de replicação. Mantem a estabilidade genômica e seu funcionamento normal. No entanto, quando mutados, a célula apresenta mecanismo de reparo de DNA deficiente, acumulando mutação em diversos genes durante as sucessivas duplicações.

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13 Doença clonal maligna caracterizada por excessiva proliferação da linhagem mielóide, seguida por perda progressiva da diferenciação celular.

14 HISTÓRICO A LMC foi a primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética, uma translocação cromossômica no cromossomo conhecido como Filadélfia. Descoberta e descrita pela primeira vez em 1960 por dois cientistas da Filadélfia e Pensilvânia: Peter Nowell da Universidade da Pensilvânia e David Hungerford do centro de tratamento e pesquisa para câncer chamado Fox Chase Cancer Center

15 Em 1996 foi publicado um artigo sobre a Biologia Molecular da LMC

16 No artigo é demonstrado que a leucemia mielóide crónica (LMC) é caracterizada citogeneticamente por uma translocação recíproca em (9; 22) (q34; ql1) que dá origem a um gene BCR-ABL híbrido, que codifica para uma proteína de fusão p2lO (BCR-ABL) que tem atividade de tirosina quinase elevada capaz de transformar habilidades.

17 SINTOMAS Sinais clínicos fadiga, fraqueza, perda do apetite, febre, perda de peso, sudorese noturna, aumento do baço e/ou fígado, infecções freqüentes, sangramento, púrpuras. As alterações laboratoriais mais freqüentes são diminuição ou aumento na contagem de plaquetas, aumento na contagem de leucócitos

18 40% dos pacientes diagnosticados são assintomáticos apresentando apenas fadiga excessiva.

19 Tem incidência de 1,6 a cada 100 mil indivíduos Mais predominante em adultos entre 40 e 60 anos de idade Afeta ambos os sexos, com predominância no sexo masculino

20 DIAGNÓSTICO Exames laboratoriais são hemograma completo, aspiração e biópsia da medula óssea, pesquisa do cromossomo Philadelphia. Para o diagnóstico genético os testes atualmente disponíveis são: citogenética padrão, hibridização in situ por fluorescência (FISH), reação de cadeia de polimerase (PCR) e através de análise por Nothern e Southern blot.

21 AJUDA NO DIAGNÓSTICO

22 O teste Xpert ® BCR-ABL Monitor, que detecta a translocação BCR-ABL, usa a tecnologia PCR em em tempo real (RT-PCR)

23 O que leva a Leucemia Mielóide Crônica?

24 É associada a uma anormalidade citogenética específica no cromossomo PHILADÉLPHIA Marcador citogenético de LMC Detectado em 90% dos casos Foi a primeira associação consistente entre uma translocação cromossômica e um tipo de câncer.

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28 Fusão dos genes abl+bcr Genes híbridos bcr-abl/abl-bcr Cromossomo Ph bcr-abl ONCOGENE responsável por alterações no curso normal do ciclo celular.

29 A proteína resultante da expressão de bcr- abl tem uma forte atividade TIROSINA QUINASE Resultando na ativação de muitas vias de sinalização intracelular, causando alterações nas propriedades proliferativas, adesivas e de sobrevivência celular das células mielóides

30 PRODUTO bcr-abl

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32 Localizado no cromossomo 9q34 Possui 11 éxons -splicing alternativo no éxon 12 isoformas da proteína p145abl (1a e 1b) Encontradas: citoplasmacontrole da maturação de células hematopoiéticas núcleoregulação da atividade quinásica.

33 P145ablTIROSINA CINASE ATIVIDADE RELACIONADA COM: Controle do ciclo celular Molde do citoesqueleto

34 Localizado no cromossomo 22, região 22q11 Funções normais relacionadas com sinalização intracelular e regulação do ciclo celular.

35 P160bc P130bcr, funções na célula: Controle de maturação dos precursores mielóides Controle da hidrólise de GTP

36 Diferentes pontos de quebra no gene BCR Transcritos de diferentes tamanhos que codificam diferentes produtos(oncoproteínas) p210, p190 e p230.

37 Regiões distintas que o proto- oncogene ABL pode fazer a junção com BCR Produtos resultam nos diferentes fenótipos de leucemia.

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39 MECANISMOS DE PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS CANCERÍGENAS BCR - ABL Independência de fatores de crescimento Perda da adesão celular Desequilíbrio do ciclo celular Resistência celular a apoptose

40 Expressão bcr-abl induz fosforilação contínua mesmo na ausência de um fator de crescimento induz a expressão de genes do controle do ciclo celular mutados mantêm a via de transdução de sinal da proliferação celular permanentemente ativada. INDEPENDÊNCIA DE FATORES DE CRESCIMENTO

41 SINALIZAÇÃO INTRACELULAR BCR-ABL

42 ADESÃO CELULAR Células normais possuem necessidade de estarem conectadas a componentes da MEC DEPENDÊNCIA DE ANCORAMENTO Permite que a célula sobreviva e prolifere somente quando se encontra em condições adequadas.

43 p210bcr-abl fosforila proteínas do complexo de adesão celular, impedindo o reconhecimento destas pelas integrinas- â 1. A célula hematopoiética passa a ter deficiencia na adesão com a medula óssea. Passa a atuar de forma independente, induzindo a mieloproliferação.

44 ADESÃO CELULAR-INTEGRINAS

45 P145abl envolvida na via apoptótica de células hematopoiéticas Oncoproteínas bcr-abl inibem a ação de CASPASE 3 Bcr-abl aumenta a expressão de proteínas anti- apoptóticas(Bcl - x L49 ) e fosforila proteínas pró- apoptóticas (Bad), inativando-as. Aumenta a expressão do ligante Fas - L Diminui a expressão do receptor Fas.

46 MECANISMO DE RESISTENCIA A APOPTOSE

47 DESEQUILÍBRIO DO CICLO CELULAR O ciclo celular é controlado pelas ciclinas e pelas CDKs A ação das ciclinas e CDKs é regulada pelos Genes p53 e Rb -Há 2 pontos de controle no ciclo: G1/S e G2/M -Mutação/alteração no DNA parada no ciclo para reparo/ apoptose.

48 AÇÃO DAS CICLINAS E CDKs Ciclinas + CDKs = Complexo ciclina- CDK ativo Fosforilação da proteína pRb. pRb libera E2F-DP1 Transcrição de genes importantes para fase S

49 REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR p21,p27 e p57 bloqueiam multiplos complexos ciclinas/cdKs p16, p15, p18 e p19 Inibem os complexos CDK4/CDK6 Danos ao DNA: ativação de p53 p21bloqueio do complexo cdK

50 Proliferação celular cascata de ativação e etapas de inativação, mediados por proteínas cinases que fosforilam proteínas nucleares(fatores de transcrição). Regulação da expressão de genes. NO CÂNCER: -alteração na função das proteínas de controle e regulação Proliferação celular descontrolada.

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54 MECANISMO DE AÇÃO IMATINIB

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57 O que são linfomas? São uma proliferação anormal e descontrolada das células linfoides, linfócitos do tipo B e T. Tecido linfóide Sistema linfático.

58 Os linfomas representam o terceiro câncer mais comum em crianças correspondendo a 12% de todas as neoplasias nos Estados Unidos. O Linfoma de Burkitt foi a primeira neoplasia em humanos associada a um vírus oncogênico.

59 Como ocorre o desenvolvimento de um linfoma? Através de uma resposta imunológica intensa e continua que é desencadeada quando células especializadas detectam um agente infeccioso em nosso organismo. Com isto uma ação imediata é realizada pelas células linfoides em resposta a um antígeno presente, sinalizando aos linfócitos que se multipliquem para combater a infecção.

60 Essa reprodução excessiva de linfócitos aumenta o grau de erro associado à replicação do DNA celular gerando células mutantes que podem crescer e se multiplicar descontroladamente. Então o acúmulo progressivo de um único clone de células linfoides, resultante de múltiplas alterações genéticas que ocorrem no genoma da célula, pode levar ao desenvolvimento de um câncer.

61 HISTÓRICO O Dr. Thomas Hodgkin em 1832, foi o primeiro a diagnosticar e relatar a doença OMS Classificação da Organização Mundial da Saúde para as neoplasias dos tecidos linfoides e hematopoiéticos.

62 Classificação dos linfomas: Linfoma de Hodgkin; Linfomas não-Hodgkin.

63 Linfoma não-Hodgkin. São mais comuns. Podem surgir em outras células do tecido linfóide. Ocorrem em qualquer idade.

64 LINFOMA DE BURKITT É do tipo não-Hodgkin. Apresenta dois subtipos: O endêmico e o esporádico.

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66 É uma neoplasia de células B maduras altamente agressivas. Todas as alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene com múltiplas funções celulares denominado c-myc.

67 A DOENÇA Relaciona-se com a mutação do gene MYC. A transformação maligna dos linfócitos ocorre pela justaposição de um gene que codifica o receptor das imunoglobulinas (Igs) ou receptor de células T (TCR) com um gene que controla a proliferação e diferenciação celular.

68 OS PORTADORES PODEM APRESENTAR: Acometimento de estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido. Pode acometer ainda outras estruturas, incluindo rins e ovários.

69 Diagnostico: Através de uma biópsia. Sintomas: Linfonodos aumentados e indolores; falta de ar, dor no tórax e tosse; dor na parte abdominal; fadiga, perda de peso, coceira na pele, febre e sudorese noturna. Tratamento: É feito apartir de Poliquimioterapia, mas depende do avanço da doença.

70 LINFOMA DE BURKITT

71 Gene MYC O proto-oncogene MYC é translocado do cromossomo 8 para os locos dos genes das Igs, no cromossomo 14 e parte das cadeias do cromossomo 14 são translocados para o cromossomo 8.

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73 Ou seja pode ocorrer: A t(8;14)(q24;q32). A translocação t(2;8)(p12;q24) e t(8;22)(q24;q11).

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76 CONSEQUÊNCIA DA TRANSLOCAÇÃO: O gene passa a ser regulado como um receptor imune e não mais como um gene que deve ser ativado e desativado.

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78 Tipos de translocações: LB endêmico: Quebra do gene MYC Translocação Mutações no 1º exon.

79 No LB endêmico, observa-se envolvimento mandibular e maxilar em 60% dos pacientes, acometimento abdominal em proporção similar (58%), seguido pelo sistema nervoso central e paraespinhal.

80 No LB esporádico: Quebra do MYC Alteração estrutural ou funcional do gene.

81 Na forma esporádica, o local primário da doença envolve o abdômen em 80% e a mandíbula em somente 14% dos pacientes.

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83 Proteína myc. Atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase; Se liga ao DNA em sítios específicos e instrui genes que sejam ou não transcritos em mensagens para as células.

84 Infecção pelo vírus Epstein-Barr(EBV) : Esta infecção apresenta associação com o desenvolvimento do linfoma de Burkitt. Genoma viral Expresso na replicação Expressos nas células B.

85 A proteínas virais durante a latência do vírus número de proteínas reconhecidas pelas células T citotóxicas. Proteína EBNA1 e EBER

86 Artigo

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92 Antes Depois

93 Artigo

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95 SANTOS, I.L:Aspectos biológicos, genéticos e moleculares do gene BCR-ABL e sua relação com a leucemogênese. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/143/119 ANA Paula F. Bergantini:Leucemia mielóide crônica e o sistema Fas-FasL. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S PATRICIA Weinschenker Bollmann: Leucemia mieloide crônica: passado, presente, futuro. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/2022-Einstein_v9n2_ _port.pdf Leucemia mielóide crônica. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://www.inca.gov.br/rbc/n_49/v01/pdf/condutas.pdf FABRIZIO Pane: BCR/ABL genes and leukemic phenotype: from molecular mechanisms to clinical correlations. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://www.nature.com/onc/journal/v21/n56/full/ a.html Genética e câncer. Disponível em:. Acesso em 16 maio 2012.http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm Leucemia mielóide crônica.Disponível em:. Acesso em:16 maio 2012.http://www.unesp.br/prope/projtecn/Saude/saude48a.htm#Leucemia

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97 ÉLIDA Lívia Rafael Dantas:Genética do Câncer Hereditário. Disponível em:. Acesso em 16 maio DIRCE Maria Carraro: Genética e câncer. Disponível em:http://www.inca.gov.br/rbc/n_55/v03/pdf/67_revisao_literatura1.pdf. Acesso em: 16 maio Linfoma: Disponível em:http://www.univesp.ensinosuperior.sp.gov.br/preunivesp/800/gen-tica-e-c-ncer.html. Acesso em: 16 maio 2012.http://bioqdocancer.blogspot.com.br/2011/12/linfoma.html Myc cancer gene. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012http://www.myc-cancer-gene.org/ c-Myc: Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://www.hprd.org/summary?hprd_id=01818&isoform_id=01818_1&isoform_name=Isoform_1 MYC gene. Disponível em:. Acesso em: 16 maio de 2012.http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MYC Diferenciação das formas clínicas do linfoma de Burkitt. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012http://www.bjorl.org/conteudo/acervo/Images/12-tabela gif Linfoma. Disponível em:. Acesso em: 16 maio 2012.http://www.culturamix.com/saude/doencas/linfoma ANDRÉS Mello López: Leucemia mielóide aguda e crônica. Disponível em:. Acesso em:16 maio 2012.http://petfarmaciaufpr.files.wordpress.com/2010/11/leucemia_mieloide_aguda_e_cronica.pdf

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