A BASE GENÉTICA DO CÂNCER

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1 A BASE GENÉTICA DO CÂNCER
Universidade Federal de Pelotas Graduação em Biotecnologia Disciplina de Genômica II Prof.ª Dr.ª Fabiana Seixas A BASE GENÉTICA DO CÂNCER Daniele Masiero Juliana Azambuja Laiz Rodrigues Natasha Oliveira Natália Porto 26/05/2012

2 ABORDAGENS 3. Linfoma de Burkitt;
Breve introdução sobre câncer; 1.1 Como ocorre 1.2 Classes de genes envolvidos: proto oncogenes, supressores de tumor e genes relacionados ao reparo do DNA. Leucemia Mielóide Crônica; 2.1 Histórico, sintomas, diagnóstico; 2.2 O que leva a LMC 2.3 Tratamento Linfoma de Burkitt; 3.1 Histórico, sintomas; 3.2 Causa 3.3 Tratamento

3 CÂNCER “É o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo.” Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias malignas. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de célula. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases). (INCA)

4 COMO OCORRE: Mutação genética.
As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. As células que constituem os animais são formadas por três partes: a membrana celular, que é a parte mais externa; o citoplasma (o corpo da célula); e o núcleo, que contêm os cromossomas, que, por sua vez, são compostos de genes. Os genes são arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no organismo. Toda a informação genética encontra-se inscrita nos genes, numa "memória química" - o ácido desoxirribonucleico (DNA). É através do DNA que os cromossomas passam as informações para o funcionamento da célula. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados protooncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas

5 CLASSES DE GENES ENVOLVIDOS NA GENESE DO CÂNCER

6 Os Três Principais Grupos De Genes Envolvidos São:
Proto-oncogenes Genes supressores de tumor Genes relacionados ao reparo do DNA

7 Geralmente são dominantes.
PROTO-ONCOGENES A mutação pode levar à produção de uma proteína com aumento de sua função, podendo manter o ciclo celular ativo mesmo sem sinalização de crescimento podendo levar ao crescimento descontrolado. A maioria são moléculas sinalizadoras do crescimento que ao se tornarem mutadas, geram amplificação dos sinais de crescimento celular. Geralmente são dominantes.

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9 Inibem o ciclo de divisão das células.
SUPRESSORES DE TUMOR Inibem o ciclo de divisão das células. Regulam negativamente os sinais de crescimento celular, permitindo o reparo do DNA. Tem efeito recessivo, sendo necessário ocorrer perda de função nos dois alelos. A maioria são moléculas sinalizadoras do crescimento que ao se tornarem mutadas ONCOGENES

10 Controle de expressão de vários genes
Efetua paradas emergenciais do ciclo celular em resposta a danos no DNA Células que não apresentam P53 apresentam maior incidência de instabilidade genética já que a eficiência no reparo do DNA se torna reduzida Exemplo de gene supressor de tumor

11 Mantem a estabilidade genômica e seu funcionamento normal.
GENES DE ESTABILIDADE São os genes envolvidos em reparo de DNA, que atuam durante o processo normal de replicação. Mantem a estabilidade genômica e seu funcionamento normal. No entanto, quando mutados, a célula apresenta mecanismo de reparo de DNA deficiente, acumulando mutação em diversos genes durante as sucessivas duplicações.

12 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

13 Doença clonal maligna caracterizada por excessiva proliferação da linhagem mielóide, seguida por perda progressiva da diferenciação celular.

14 HISTÓRICO A LMC foi a primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética, uma translocação cromossômica no  cromossomo conhecido como Filadélfia. Descoberta e descrita pela primeira vez em 1960 por dois cientistas da Filadélfia e Pensilvânia: Peter Nowell da Universidade da Pensilvânia e David Hungerford do centro de tratamento e pesquisa para câncer chamado Fox Chase Cancer Center

15 Em 1996 foi publicado um artigo sobre a Biologia Molecular da LMC

16 No artigo é demonstrado que a leucemia mielóide crónica (LMC) é caracterizada citogeneticamente por uma translocação recíproca em (9; 22) (q34; ql1) que dá origem a um gene BCR-ABL híbrido, que codifica para uma proteína de fusão p2lO (BCR-ABL) que tem atividade de tirosina quinase elevada capaz de transformar habilidades.

17 SINTOMAS Sinais clínicos fadiga, fraqueza, perda do apetite, febre, perda de peso, sudorese noturna, aumento do baço e/ou fígado, infecções freqüentes, sangramento, púrpuras. As alterações laboratoriais mais freqüentes são diminuição ou aumento na contagem de plaquetas, aumento na contagem de leucócitos

18 40% dos pacientes diagnosticados são assintomáticos apresentando apenas fadiga excessiva.

19 Tem incidência de 1,6 a cada 100 mil indivíduos
Mais predominante em adultos entre 40 e 60 anos de idade Afeta ambos os sexos, com predominância no sexo masculino

20 polimerase (PCR) e através de análise por Nothern e Southern blot.
DIAGNÓSTICO Exames laboratoriais são hemograma completo, aspiração e biópsia da medula óssea, pesquisa do cromossomo Philadelphia. Para o diagnóstico genético os testes atualmente disponíveis são: citogenética padrão, hibridização in situ por fluorescência (FISH), reação de cadeia de polimerase (PCR) e através de análise por Nothern e Southern blot.

21 AJUDA NO DIAGNÓSTICO Site de diagnostico personalizado anunciou uma nova forma de diagnostico no cromossomo filadelfia

22 O teste Xpert ® BCR-ABL Monitor, que detecta a translocação BCR-ABL, usa a tecnologia PCR em  em tempo real (RT-PCR)

23 O que leva a Leucemia Mielóide Crônica?

24 Marcador citogenético de LMC Detectado em 90% dos casos
É associada a uma anormalidade citogenética específica no cromossomo PHILADÉLPHIA Marcador citogenético de LMC Detectado em 90% dos casos Foi a primeira associação consistente entre uma translocação cromossômica e um tipo de câncer.

25 CROMOSSOMO PHILADÉLPHIA
O cromossomo Ph1 tem origem em uma translocação recíproca entre os braços longos do cromossomos 9 e 22 ,t(9;22)(q34;q11),envolvendo os loci dos genes abl e bcr, respectivamente. A fusão destes loci dá origem a dois genes híbridos bcr-abl e abl-bcr.

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28 RESULTADO: Fusão dos genes abl+bcr Genes híbridos bcr-abl/abl-bcr Cromossomo Ph→“bcr-abl” ONCOGENE responsável por alterações no curso normal do ciclo celular. A fusão destes loci dá origem a dois genes híbridos, bcr-abl e abl-bcr. O híbrido BCR-ABL é responsável por várias alterações no curso normal do cilo celular. Já o híbrido abl-bcr não possui função conhecida até o momento.

29 A proteína resultante da expressão de bcr-abl tem uma forte atividade TIROSINA QUINASE Resultando na ativação de muitas vias de sinalização intracelular, causando alterações nas propriedades proliferativas, adesivas e de sobrevivência celular das células mielóides  As quinases são enzimas que ativam proteínas nas rotas celulares de sinalização adicionando grupos fosfato a estas proteínas.

30 PRODUTO bcr-abl Os produtos de bcr-abl são ONCO-proteínas, como a com atividade TIROSINA QUINASE, que acabam gerando modificações importantes em vias reulatórias intracelulares. Elas são capazes de iludir a célula de forma que ela acredite que encontrou fatores de crescimento de uma maneira forte e persistente.

31 RESUMINDO...

32 GENE abl (Abelson Leukemia Vírus)
Localizado no cromossomo 9q34 Possui 11 éxons -splicing alternativo no éxon 1→2 isoformas da proteína p145abl (1a e 1b) Encontradas: citoplasma→controle da maturação de células hematopoiéticas núcleo→regulação da atividade quinásica. O gene abl se localiza na quarta banda da terceira região do braço longo do cromossomo 9.

33 FUNÇÕES NORMAIS DA PROTEÍNA
P145abl→TIROSINA CINASE ATIVIDADE RELACIONADA COM: Controle do ciclo celular Molde do citoesqueleto

34 GENE bcr (Breakpoint Cluster Region)
Localizado no cromossomo 22, região 22q11 Funções normais relacionadas com sinalização intracelular e regulação do ciclo celular. Localizado na primeira banda da região 1 do cromossomo 22.

35 PRINCIPAIS PRODUTOS bcr NORMAL
P160bc P130bcr, funções na célula: Controle de maturação dos precursores mielóides Controle da hidrólise de GTP

36 Diferentes pontos de quebra no gene BCR
Transcritos de diferentes tamanhos que codificam diferentes produtos(oncoproteínas) p210, p190 e p230.

37 Regiões distintas que o proto-oncogene ABL pode
fazer a junção com BCR Produtos resultam nos diferentes fenótipos de leucemia. A atuação destas proteínas esta ligada á diferentes fenótipos leucêmicos, sendo responsáveis por modifi cações em vias intracelulares.

38 PRODUTO GENICO BCR-ABL
O gene híbrido BCR-ABL é transcrito em moléculas de mRNA que depois são traduzidas para oncoproteína p210(210 kDa) que é um híbrido com domínios funcionais na extremidade N-terminal de BCR e extremidade C-terminal de ABL, responsável pelo fenótipo cronico de LMC. A justaposição desses genes leva à formação de um RNAm quimérico de 8,5 kb, maior do que o RNAm normal do ABL . Este RNAm é traduzido em uma proteina quimérica ABL (210 kDa), com atividade tirosina quinase aumentada.

39 MECANISMOS DE PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS CANCERÍGENAS
Independência de fatores de crescimento Perda da adesão celular Resistência celular a apoptose BCR - ABL Basicamente o cancer se desenvolve quando há uma falha nos processos que induzem a divisão celular,defeito no controle do ciclo de divisão celular,perda da adesão celular e /ou desequilíbrio no controle da apoptose. Desequilíbrio do ciclo celular

40 INDEPENDÊNCIA DE FATORES DE CRESCIMENTO
Expressão bcr-abl induz fosforilação contínua mesmo na ausência de um fator de crescimento induz a expressão de genes do controle do ciclo celular mutados mantêm a via de transdução de sinal da proliferação celular permanentemente ativada. Fatores de crescimento (GF) possuem um papel central no desenvolvimento, na proliferação, sobrevivência e diferenciação de células normais. Em células hematopoiéticas há vários GF envolvidos na ativação de sinais para ligantes de receptores de superfície celular, desencadeando cascatas de fosforilação. A expressão de BCR-ABL torna a célula independente de GF externos.

41 SINALIZAÇÃO INTRACELULAR BCR-ABL
Representação das vias que podem estar envolvidas na transmissão do sinal de BCR-ABL para o núcleo da célula. A proteína cinase é uma enzima que remove um grupo fosfato de alta energia do ATP eo transfere para substrato proteico adequado. Uma vez fosforilado cada um desses substratos pode ser funcionalmente alterado e continuar alterando as funções de seu próprio grupo de alvos abaixo da cascata de sinalização.

42 DEPENDÊNCIA DE ANCORAMENTO
ADESÃO CELULAR Células normais possuem necessidade de estarem conectadas a componentes da MEC DEPENDÊNCIA DE ANCORAMENTO Permite que a célula sobreviva e prolifere somente quando se encontra em condições adequadas.

43 PERDA DA ADESÃO CELULAR
p210bcr-abl fosforila proteínas do complexo de adesão celular, impedindo o reconhecimento destas pelas integrinas-â1. A célula hematopoiética passa a ter deficiencia na adesão com a medula óssea. Passa a atuar de forma independente, induzindo a mieloproliferação. As células normais possuem necessidade de estarem conectadas a componentes da MEC (colágenos, lamininas e fibronectinas) para sobreviverem e proliferar. A dependencia da ancoragem demonstra que as células são capazes de sentir se estão ou não corretamente aderidas a MEC. Essa sensibilidade depende de receptores especializados que informam a célula a identidade de componentes específicos da MEC. Essa sinalização é realizada por integrinas. A oncoproteína p210bcr-abl fosforila proteínas do complexo de adesão celular impedino o reconheciimento destas pelas integrinas. A célula hematopoiética passa a ter deficiencia na adesão com a medula óssea, atuando então, de forma independente induzindo a mieloproliferação.

44 ADESÃO CELULAR-INTEGRINAS
Imagem do complexo de adesão celular e sua interação com as integrinas. As proteinas da superfamilia das caderinas medeiam as ligaçoes célula-célula. A superfamilia das integrinas medeiam ligaçoes célula-matriz.

45 RESISTENCIA A APOPTOSE
P145abl →envolvida na via apoptótica de células hematopoiéticas Oncoproteínas bcr-abl →inibem a ação de CASPASE 3 Bcr-abl aumenta a expressão de proteínas anti-apoptóticas(Bcl-xL49) e fosforila proteínas pró-apoptóticas (Bad), inativando-as. Aumenta a expressão do ligante Fas-L Diminui a expressão do receptor Fas.

46 MECANISMO DE RESISTENCIA A APOPTOSE
Outro fato interessante é que células leucêmicas secretam antígeno FasL solúvel (sFasL) capaz de promover a apoptose de células efetoras, impedindo que estas atuem na erradicação do clone maligno. Assim, o ligante FasL solúvel pode induzir a apoptose das células efetoras, como citado anteriormente, e diminuir o pool circulante de células da resposta imune.

47 DESEQUILÍBRIO DO CICLO CELULAR
O ciclo celular é controlado pelas ciclinas e pelas CDKs A ação das ciclinas e CDKs é regulada pelos Genes p53 e Rb -Há 2 pontos de controle no ciclo: G1/S e G2/M -Mutação/alteração no DNA→parada no ciclo para reparo/ apoptose.

48 AÇÃO DAS CICLINAS E CDKs
Ciclinas + CDKs = Complexo ciclina- CDK ativo Fosforilação da proteína pRb. pRb libera E2F-DP1 Transcrição de genes importantes para fase S O complexo formado pela ciclina D pela Cdk4 é responsavel pela fosoforilação de Rb, e assim permite o progresso atraves do ciclo celular. A proteina p16, que é produzida quando as células estao estressadas, inibe a progressao do ciclo celular, previnindo a formaçao do complexo ciclinaD-Cdk4 ativo

49 REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
Danos ao DNA: ativação de p53→p21→bloqueio do complexo cdK p16, p15, p18 e p19 Inibem os complexos CDK4/CDK6 p21,p27 e p57 bloqueiam multiplos complexos ciclinas/cdKs

50 -alteração na função das proteínas de controle e regulação
Proliferação celular cascata de ativação e etapas de inativação, mediados por proteínas cinases que fosforilam proteínas nucleares(fatores de transcrição). Regulação da expressão de genes. NO CÂNCER: -alteração na função das proteínas de controle e regulação Proliferação celular descontrolada. A proliferação celular é desencadeada por uma cascata de ativação e etapas de inativação que, em sua maior parte, são mediadas pelas proteínas cinases que fosforilam os resíduos de tirosina, treonina ou serina das proteínas citoplasmáticas e nucleares. As proteínas nucleares são fatores de transcrição que regulam, em conjunto, a expressão de inúmeros generos.

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52 O artigo analisou a resposta de 51 pacientes ao tratamento com imatinibe avaliando os efeitos clinicos e citogeneticos no aumento da concentraçao deste fármaco. Os resultados confirmaram o aparecimento de sintomas adversos relacionados com doses elevadas de imatinibe, sua eficacia e a necessidade de tratamento especifico para evitar a suspensão da medicação quando os beneficios proporcionados (como sobrevida e remissão citogenética) superam os riscos.

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54 MECANISMO DE AÇÃO IMATINIB

55 Este artigo fala da ação do dasatinib como inibidor da tirosina quinase para tratamento da LMC,em alternativa aos demais fármacos que que não obtiveram sucesso devido a resistencia gerada pelas células mielóides. O Dasatinib esta aprovado desde 2006 para o tratamento da LMA e as novas pesquisas giram em torno de sua eficacia sobre a tirosina quinase bcr-abl. Este artigo é uma revisão de diversos trabalhos já realizados sobre a atuação no Dasatinib. Foi observado que mutações no gene bcr-abl resultavam em falhas no tratamento com inibidores já existentes de TK. Os estudos in vitro com Dasatinib tem mostrado eficácia mesmo nos casos de mutaçães que causavam resistencia a outros fármacos inibidores da TK. Seu uso foi mais acentuado em pacientes na fase cronica, correspondendo a 90% de efetividade. A conclusão foi de que Desatinib tem um espectro de ação mais amplo que os demais inibidores da TK existentes sendo efetivo mesmo para as formas normalmente resistentes.

56 LINFOMA DE BURKITT

57 O que são linfomas? São uma proliferação anormal e descontrolada das células linfoides, linfócitos do tipo B e T. Tecido linfóide Sistema linfático.

58 Os linfomas representam o terceiro câncer mais
comum em crianças correspondendo a 12% de todas as neoplasias nos Estados Unidos. O Linfoma de Burkitt foi a primeira neoplasia em humanos associada a um vírus oncogênico.

59 Como ocorre o desenvolvimento de um linfoma?
Através de uma resposta imunológica intensa e continua que é desencadeada quando células especializadas detectam um agente infeccioso em nosso organismo. Com isto uma ação imediata é realizada pelas células linfoides em resposta a um antígeno presente, sinalizando aos linfócitos que se multipliquem para combater a infecção.

60 Essa reprodução excessiva de linfócitos aumenta o grau de erro associado à replicação do DNA celular gerando células mutantes que podem crescer e se multiplicar descontroladamente. Então o acúmulo progressivo de um único clone de células linfoides, resultante de múltiplas alterações genéticas que ocorrem no genoma da célula, pode levar ao desenvolvimento de um câncer.

61 HISTÓRICO O Dr. Thomas Hodgkin em 1832, foi o primeiro a diagnosticar e relatar a doença. OMS “Classificação da Organização Mundial da Saúde para as neoplasias dos tecidos linfoides e hematopoiéticos”.

62 Classificação dos linfomas:
Linfoma de Hodgkin; Linfomas não-Hodgkin.

63 Linfoma não-Hodgkin. São mais comuns.
Podem surgir em outras células do tecido linfóide. Ocorrem em qualquer idade.

64 LINFOMA DE BURKITT É do tipo não-Hodgkin. Apresenta dois subtipos:
O endêmico e o esporádico.

65 Aqui temos uma tabela que detalha as diferenças entre o endêmico e o não endêmico que é o esporádico.

66 É uma neoplasia de células B maduras altamente agressivas.
Todas as alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene com múltiplas funções celulares denominado c-myc.

67 A DOENÇA Relaciona-se com a mutação do gene MYC.
A transformação maligna dos linfócitos ocorre pela justaposição de um gene que codifica o receptor das imunoglobulinas (Igs) ou receptor de células T (TCR) com um gene que controla a proliferação e diferenciação celular.

68 OS PORTADORES PODEM APRESENTAR:
Acometimento de estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido. Pode acometer ainda outras estruturas, incluindo rins e ovários.

69 Diagnostico: Sintomas:
Através de uma biópsia. Sintomas: Linfonodos aumentados e indolores; falta de ar, dor no tórax e tosse; dor na parte abdominal; fadiga, perda de peso, coceira na pele, febre e sudorese noturna. Tratamento: É feito apartir de Poliquimioterapia, mas depende do avanço da doença. b) Perto do pescoço, virilha ou axilas; quando localizado no tórax; quando localizado no abdome ou pelve; são os demais sintomas.

70 EXEMPLO DE LINFOMA ENDÊMICO
LINFOMA DE BURKITT EXEMPLO DE LINFOMA ENDÊMICO

71 Gene MYC O proto-oncogene MYC é translocado do cromossomo 8 para os locos dos genes das Igs, no cromossomo 14 e parte das cadeias do cromossomo 14 são translocados para o cromossomo 8.

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73 Ou seja pode ocorrer: A t(8;14)(q24;q32). A translocação t(2;8)(p12;q24) e t(8;22)(q24;q11).

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76 CONSEQUÊNCIA DA TRANSLOCAÇÃO:
O gene passa a ser regulado como um receptor imune e não mais como um gene que deve ser ativado e desativado.

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78 Tipos de translocações:
LB endêmico: Quebra do gene MYC Translocação Mutações no 1º exon.

79 central e paraespinhal.
No LB endêmico, observa-se envolvimento mandibular e maxilar em 60% dos pacientes, acometimento abdominal em proporção similar (58%), seguido pelo sistema nervoso central e paraespinhal.

80 Alteração estrutural ou funcional do gene.
No LB esporádico: Quebra do MYC Alteração estrutural ou funcional do gene.

81 em somente 14% dos pacientes.
Na forma esporádica, o local primário da doença envolve o abdômen em 80% e a mandíbula em somente 14% dos pacientes.

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83 Atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase;
Proteína myc. Atua como fator de transcrição e na expressão da telomerase; Se liga ao DNA em sítios específicos e instrui genes que sejam ou não transcritos em mensagens para as células.  portanto, estes eventos se darão de forma desordenada se a proteína estiver mutada.

84 Infecção pelo vírus Epstein-Barr(EBV) :
Esta infecção apresenta associação com o desenvolvimento do linfoma de Burkitt. Genoma viral Expresso na replicação Expressos nas células B.

85 A proteínas virais durante a latência do vírus número de proteínas reconhecidas pelas células T citotóxicas. Proteína EBNA1 e EBER

86 Artigo

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88

89 Artigo

90 Artigo

91 Artigo

92 Antes Depois

93 Artigo

94

95 REFERÊNCIAS SANTOS, I.L:Aspectos biológicos, genéticos e moleculares do gene BCR-ABL e sua relação com a leucemogênese. Disponível em:  < Acesso em: 16 maio 2012. ANA Paula F. Bergantini:Leucemia mielóide crônica e o sistema Fas-FasL. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012.  PATRICIA Weinschenker Bollmann: Leucemia mieloide crônica: passado, presente, futuro. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Leucemia mielóide crônica. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. FABRIZIO Pane: BCR/ABL genes and leukemic phenotype: from molecular mechanisms to clinical correlations. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Genética e câncer. Disponível em: < Acesso em 16 maio 2012. Leucemia mielóide crônica.Disponível em: < Acesso em:16 maio 2012.

96 DAVID Polsk: Oncogenes in melanoma. Disponível em:
< Acesso em:16 maio 2012. ANA Paula F. Bergantini:Leucemia mielóide crônica e o sistema Fas-FasL. Disponível em: < Acesso em 16 maio 2012. Alikian M,:BCR-ABL1 kinase domain mutations: methodology and clinical evaluation. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Kiss-Tóth É: New perspective in the treatment of chronic myeloid leukemia? gene silencing therapy. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. JANE de Almeida Dobbin:Mesilato de Imatinibe para Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Steinberg M.:Dasatinib: a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelogenous leukemia and philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Leucemia mielóide crônica.Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012.

97 ÉLIDA Lívia Rafael Dantas:Genética do Câncer Hereditário
ÉLIDA Lívia Rafael Dantas:Genética do Câncer Hereditário. Disponível em: < Acesso em 16 maio DIRCE Maria Carraro: Genética e câncer. Disponível em: < Acesso em: 16 maio Linfoma: Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. Myc cancer gene. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012 c-Myc: Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. MYC gene. Disponível em: < Acesso em: 16 maio de 2012. Diferenciação das formas clínicas do linfoma de Burkitt. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012 Linfoma. Disponível em: < Acesso em: 16 maio 2012. ANDRÉS Mello López: Leucemia mielóide aguda e crônica. Disponível em: < Acesso em:16 maio 2012.

98 OBRIGADA PELA ATENÇÃO