Rodrigo César Schiocchet da Costa

Apresentação em tema: "Rodrigo César Schiocchet da Costa"— Transcrição da apresentação:

1 Rodrigo César Schiocchet da Costa
Complementando em Distúrbios Cognitivos Geriatria – HCFMUSP Orientador: Dr. Alexandre Busse Editorial: Dra. Regina Magaldi

2 Introdução Pacientes com doenças neuropsiquiátricas apresentam um maior risco cardiovascular Em média: - 5x maior para doença arterial coronariana - 3x maior de morte por doença cardiovascular Fatores de risco associados: tabagismo, obesidade e sedentarismo Evidências recentes sugerem que pacientes psiquiátricos pode ser em maior risco de eventos cardiovasculares. Grande comunidade estudos relatam que pessoas com doenças mentais têm um De 2 a 5 vezes maior risco de doença cardíaca coronária e uma de 2 a 3 vezes maior risco de mortalidade cardíaca do que a população em geral. Este aumento do risco pode ser explicada por factores de risco geralmente observado nesses pacientes, incluindo o tabagismo, a obesidade, e estilos de vida pouco saudáveis

3 Introdução Associação entre infarto agudo do miocárdio (IAM) e tratamento antipsicótico Estudos com muitas limitações Atenção de uso indiscriminado A associação de risco para infarto agudo do miocárdio (IAM) com o tratamento antipsicótico permanece incerto porque as análises anteriores têm problemas metodológicos (por exemplo, confusão residual e poder estatístico limitado e externo validade). Se a relação existe, mais atenção pode ser prestada à segurança de monitoramento de drogas, especialmente por causa da atual aumento do uso de antipsicóticos eo leque alargado de distúrbios para que eles estão a ser indicado.

4 Objetivo Avaliar associação entre o uso de antipsicóticos e o risco de IAM em pacientes com doenças neuropsicológicas Avaliar associação das características clínicas e do diagnóstico neuropsiquiátrico com o risco de IAM Avaliar o perfil da interação de antipsicóticos e neurorreceptores e risco de IAM Este estudo bateu uma grande de dados de base populacional em todo o país conjunto para investigar a associação entre o tratamento com antipsicóticos e risco de IAM em pacientes com distúrbios mentais. Um caso de cruzamento design foi usada para eliminar conhecida ou desconhecida intra-sujeito fatores de confusão e invariante no tempo enquanto examinava os efeitos agudos de vários antipsicóticos sobre eventos AMI subseqüentes. Os efeitos moderadores de características do paciente (por exemplo, idade, sexo, diagnósticos psiquiátricos, e condições médicas iniciais) e as relações de antipsicótico ligação a vários neurotransmissor receptores para o risco de IAM foram também investigada.

5 Métodos Banco de dados do Seguro Nacional de Saúde de Taiwan
Informações: internação, atendimentos ambulatorias, prescrições e dados demográficos Período de 1997 a 2009 Os dados foram obtidos a partir de Seguro Nacional de Saúde de Taiwan Pesquisa de banco de dados (NHIRD), um grande banco de dados fornecido pelo Taiwan -pagador único, programa de saúde universal, obrigatório. este programa coberta> 99% de habitantes em Taiwan em Sua banco de dados contém internamento / ambulatório reivindicações, reclamações de prescrição, e dados demográficos para todos os beneficiários. O presente estudo utilizou de dados e registro de dados de pedidos médicos recuperados do NHIRD para 1997 a 2009 O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão de Kaohsiung Medical University Institucional Hospital

6 Métodos Pacientes com diagnósticos de esquizofrenia, transtorno de humor e demências que tiveram IAM a partir de janeiro de 1997 Excluídos pacientes com diagnóstico: - Cardiomiopatia - Pericardite prévia - Dissecção de aorta - Aneurisma coronariano Foram identificados todos os pacientes ≥18 anos de idade que foram diagnosticadas com transtornos esquizofrênicos (Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica [ICD-9-CM] código 295), humor (código de ICD-9-CM 296) distúrbios, ou demência (códigos ICD-9-CM 290 e 331,0) e, posteriormente, verificou-se que um incidente AMI (código de ICD-9-CM 410). Os pacientes com esses transtornos foram selecionados por serem comumente prescritos medicamentos antipsicóticos. Para os pacientes para ser incluídos, eles tinham que ter recebido nenhuma infarction- miocárdio diagnósticos relacionados (códigos ICD-9-CM 410, 411,0 e 412) a partir de 01 janeiro de 1997, até a data do evento AMI levando à internação ou departamento de emergência visita em 1999 a 2009 Para garantir que foram sendo identificados novos casos de IAM, os pacientes com concomitante diagnóstico de cardiomiopatia (código de ICD-9-CM 425), pericardite (Código de ICD-9-CM 420), dissecção da aorta (código de ICD-9-CM 441), ou aneurisma coronariano (código de ICD-9-CM 414,11) foram excluídos

7 Métodos Case-Crossover
- compara a exposição ao antipsicótico de um mesmo paciente em 2 períodos anteriores ao IAM: 1 a 30 dias (caso) x 90 a 120 (controle) Esse método objetiva reduzir fatores confundidores inter pacientes e também compara os efeitos de curto e longo parazo do uso de antipsicóticos Um projeto de case-crossover foi utilizado para comparar a exposição antipsicótico para o mesmo doente num período caso (o período de 1 a 30 dias antes do evento AMI) com exposição durante o período de controle (o 91- ao prazo de 120 dias antes do evento) .11 Este método de auto-controlado reduz a possibilidade de intrapessoal e invariante no tempo de confusão (por exemplo, estilos de vida, perfis genéticos e características do corpo que afetam farmacocinética de antipsicóticos) e separa a curto prazo efeitos de efeitos a longo prazo de uma exposição antipsicóticos. este abordagem também evita vieses de seleção de controle associados com a tradicional projetos de caso-controle. Desde 1988, quando o caso-passagem projeto foi originalmente desenvolvido para estudar gatilhos imediatos para AMI, vários estudos têm utilizado para estudar o risco de AVC após o uso de antipsicóticos ou antidepressivos eo risco de IAM após o uso de analgésicos. Para efeito de comparação, este estudo utiliza a mesma definições de janela de tempo (30 dias) e período de tempo como aqueles adotados em estudos anteriores de antipsicóticos

8 Métodos Uso de antipsicótico foi definido como uso de pelos um medicamento por pelo menos 1 dia no período caso ou controle Cálculo da dose média diária (dividindo as dose total acumulativo pelo número de dias em uso) Divido em 3 faixas de dose: menor que 90, entre 90 e 180 e maior que 180 (dose equivalente de clorpromazina) Utilização antipsicótica foi definido como o paciente tem pelo menos um antipsicótico prescrição (Anatomic Therapeutic Chemical [ATC] N05A) durante 1 dia durante o período de processo ou de controlo. Dividindo as doses prescritas cumulativos para o número total de dias fornecido durante o período de processo ou de controlo, permitiu o cálculo da dose média diária. Risco de IAM foi examinado com 3 significa diária dose varia: <90, e> 180 clorpromazina equivalente doses.

9 Métodos Avaliados fatores confundidores
- número de consulta ambulatoriais - comorbidades (Charlson) - medicamentos em uso potencialmente associados a risco de IAM (anti-hipertensivos, β- bloqueadores, IECA, BRA, antidiabéticos, diuréticos, estatinas, AINES, antiagregantes plaquetários e antagonistas da vitamina K) Para cada assunto, fatores que poderiam potencialmente alterar todo o caso e períodos de controle foram identificados e analisados​​. estes incluíram número de consultas ambulatoriais (uma medida da utilização de cuidados de saúde) e a prescrições de medicamentos concomitantes, potencialmente associados ao AMI, incluindo agentes anti-hipertensivos, β-bloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, antidiabéticos, diuréticos, as estatinas, antiinflamatório não hormonal drogas, a aspirina em baixa dose, antiplaquetários nonaspirin , e antagonistas da vitamina K

10 Métodos Foram calculados e comparados o grau de ocupação dos antipsicóticos com 14 neuroreceptores (D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5- HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, α1, α2, H1, M1) Classificação em 2 graus de ocupação: alta (>50% dos receptores) e baixo (< 50% dos receptores). Para identificar quais os receptores que se ligam a anti-psicótico drogas pode ser mais associado com o risco de IAM, foram calculados e compararam os graus assumida de ocupação de receptores de 14 receptores, incluindo os receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4 e), a serotonina receptores (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, e 5-HT7), e adrenérgicos (α1 e α2), muscarínicos (M1), e receptores de histamina H1 (receptores) ocupada pelos antipsicóticos prescritos durante os períodos de estudo, seguindo uma equação derivada do modelo operacional em farmacológica teoria receptor: Grau de uma ocupação receptor = [L] ÷ (Kd + [L]), em que [L] é a concentração no sangue de um antipsicótico prescrito e Kd é a constante de dissociação do valor dessa droga. concentração sanguínea (molar) foi calculada multiplicando a droga diária média concentração (volume total de sangue humano aqui foi assumido como 5 L) de um antipsicótico por sua biodisponibilidade oral, definido como o fração da dose administrada por via oral de droga inalterada que atinge a circulação sistémica depois da absorção, distribuição, metabolismo, e eliminação. Foram excluídos pacientes que receberam tioridazina, trifluoperazine, loxapine, clothiapine, flupentixol, clorprotixeno, clopentixol, zuclopentixol, tiotixeno, levomepromazina, e pipotiazina, drogas para que seus valores de Kd ou dados de biodisponibilidade estão actualmente indisponíveis do Instituto Nacional de Saúde Mental Psicoativa Programa de Triagem de Drogas e Micromedex Healthcare Banco de Dados Internet Series (Truven Saúde Analytics). Portanto, somente os perfis de ligação aos receptores (Tabela II no somente online de dados Suplemento), de 14 antipsicóticos (amissulprida, aripiprazol clorpromazina, clozapina, flufenazina, haloperidol, olanzapina, paliperidona, pimozida, quetiapina, risperidona, sulpirida, zotepina, e ziprasidona) foram utilizados para investigar a associação entre risco de IAM e de ligação de antipsicóticos alta ocupação receptor ( [> 50%] versus ocupação receptor baixo [≤50%]) para 14 receptores.

11 Análise Estatística Variáveis ​​contínuas:
- Apresentadas como mediana e intervalos inter- quartil (P25-P75) - Comparados através do Teste de Wilcoxon ou teste de Kruskal-Wallis Variáveis ​​categóricas: - Apresentadas como porcentagens - Comparadas através do Teste do qui-quadrado ou do teste exato de Fisher Regressão logística condicional foi utilizada para estimar a associação entre o risco de IAM, uso de antipsicóticos e ligação aos receptores. O odds ratio (OR) brutos e ajustados OR (AOR) foram calculado, comparando as chances de exposição antipsicótico entre 1 a 30 dias (período de caso) e 91 a 120 dias (período de controle) antes do evento AMI. Os ajustes controlados para os efeitos de consultas ambulatoriais e medicamentos concomitantes entre essas duas épocas. Várias análises de sensibilidade foram realizadas para examinar a robustez dos resultados. Em primeiro lugar, foi comparado o presente modelo com outros modelos de diferentes períodos de controle e janelas de tempo: tempo (período de caso / controle = 1-30 / dias) frame 1, período 2 (período de caso / controle = 1-30 / dias), a janela de 14 dias (caso / período de controle = 1-14 / dias), ea janela de 7 dias (caso / controle período = 1-7 / dias). Em segundo lugar, porque a diabetes mellitus, hipertensão ou hiperlipidemia estado pode mudar dentro do estudo tempo de quadros, modelos com e sem ajustes para a presença desses diagnósticos nos períodos de estudo e controle foram comparados. Em terceiro lugar, nós avaliamos o impacto das mudanças no limiar para a definição da AMI em nossos resultados usando critérios diferentes para assunto inscrição. Porque IAM e angina instável pertencem à mesma espectro de manifestações clínicas atribuído à obstrução da artérias coronárias, foi realizada uma análise separada para pacientes sem uma história de angina instável (código ICD-9-CM 411.1) antes do incidente AMI. Porque um evento AMI exige médica imediata atenção, também repetiu os modelos apenas para os pacientes que receberam vários tratamentos indicados especificamente para AMI no prazo de 30 dias após um incidente AMI. Esses tratamentos foram coronária percutânea intervenção, a fibrinólise, a cirurgia de bypass, e antiplaquetária / anticoagulante terapia. Para garantir a qualidade do estudo, analisou-se o risco de 2 controles negativos, benzodiazepínicos (códigos ATC N05CD e N05BA) e hipnóticos nonbenzodiazepine (código ATC ​​N05CF), ambos sem conhecida associação com a AMI. As análises dos subgrupos foram realizadas pela estratificação por várias características do paciente: faixa etária, sexo, Charlson Índice de comorbidade (uma medida do estado de saúde), 26 transtornos psiquiátricos, número de distúrbios metabólicos, o nível dos prémios de seguro (um proxy da condição socioeconômica; prêmios inferiores a US $ 700, US US $ 700 US $ 1000, e mais de US $ 1000 por mês refletiu baixa, estado moderado e alto socioeconômico, respectivamente), 27 e cumulativo dias de prescrições antipsicóticos no ano antes da AMI. As interações entre essas características e uso de antipsicóticos foram examinadas por razão de verossimilhança. Para determinar o mais significativo ligação ao receptor associado a um antipsicótico AMI-relacionados, uma análise de regressão foi utilizado com critérios de seleção de variáveis fixado em P <0,05 para ambos entrada e saída da regressão modelo. Todas as operações estatísticas foram realizadas com SPSS estatística software (versão 17.0) ou software estatístico SAS (versão 9.13). A significância estatística foi definida de acordo com o intervalo de confiança de 95% (CI) ou um limiar P de 0,05.

12 Análise Estatística Regressão Logística Multivariada (para avaliar os preditores independentes):  - calculados coeficientes de correlação entre covariáveis e quando existiu colinearidade foi incluída apenas uma delas no modelo. - Incluídas no modelo as variáveis ​​com um valor de P ≤ 0.20 na análise univariada utilizando método de “stepwise” - Utilizado tanto o Critério de informação de Akaike quanto o teste de Hosmer-Lemeshow  para verificar a qualidade de ajuste dos modelos.

13 Resultados - Cardiomiopatia - Pericardite prévia - Dissecção de aorta
- Aneurisma coronariano 56910 59806 870 2020 Esquizofrenia 5490 Transt. Humor 20736 Demência 30724 Proclorperazina Foram identificados pacientes com esquizofrenia (n = 5748), perturbações do humor (n = ), ou a demência (n = ), que subsequentemente teve uma primeira vez o diagnóstico de IAM em 1999 e 2009. Aqueles com cardiomiopatia comorbidade (n = 514), pericardite (n = 34), dissecção da aorta (n = 317), ou aneurisma coronariano (n = 11) foram excluídos. Aqueles que tomaram apenas prochlorperazine (n = 2020) foram ainda excluída. Ficamos com pacientes tratados posteriormente para a AMI. demográfico do paciente

14 Resultados 71,5 anos A idade média de início foi de 71,5 AMI anos (DP 13,2 anos Maioria era pacientes com mais de 65 anos( 75%) 70 % tinham pontuação no indice de comorbidades de charlson Maioris em paciente portadores de demencia

15 Resultados 60% dos pacientes tiveram um numero de dias acumulados de uso dos antipsicoticos menor que 30 dias

16 Resultados A Tabela 2 mostra que o uso de qualquer antipsicótico dentro do Período de 30 dias antes do evento AMI foi associado significativamente com o aumento do risco de IAM após ajuste para ambulatório visitas e medicações concomitantes e comorbidades (AOR, 2,52, 95% de confiança intervalo [IC], 2,37-2,68; P <0,001). Houve um aumento significativo aumento dose-dependente no risco AMI (P <0.001

17 Resultados Uso de qualquer um antipsicótico de primeira geração
ou um antipsicótico de segunda geração (SGA) significativamente aumentou o risco de IAM, embora tenha havido uma maior risco associado com os ASGs em comparação com a primeira geração antipsicóticos (AOR, 1,63, 95% CI, 1,29-2,05, P <0,001).

18 A Tabela 4 mostra que o risco associado IAM-antipsicótico
foi significativamente maior entre os pacientes do sexo masculino, idosos, pacientes com demência, os pacientes que não tinham doença metabólica, pacientes que tiveram o menor índice de comorbidade de Charlson pontuações, e pacientes que tiveram menos exposição prévia aos antipsicóticos (P <0,001). As estimativas de risco foram uniformes entre subgrupos de diferentes prémios de seguro. comparações de linha de base entre os subgrupos revelou que apenas os pacientes com o pontuações mais baixas índice de comorbidade de Charlson e os que não distúrbio metabólico recebido significativamente maior média diária doses de antipsicóticos durante os seus períodos de casos (P <0,001) e aumentos significativamente maiores de dosagem através de seu controle e períodos de casos (p <0,001).

19 Pacientes com menor numero de doenças metobólicas observou-se um risco cardiovascular mais elevado
E observamos também que o risco foi superior quando o uso nao ultrapassou os 30 dias acumulados comparado com o uso superior aos 30dias

20 Descatamos aqui risperidona, quetiapina

21 Dopamina 3 AOR 2,59, IC 95%, 2,43-2,75, p< 0,0001
A Tabela 5 mostra que as várias características de ligação aos receptores, incluindo a ligação ao D1 e D3, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, α2, e Receptores H1, foram significativamente associados com o risco de IAM. Depois de analisar os principais efeitos da ligação antipsicótico para todos os 14 receptores e seus termos de interação no condicional modelo de regressão logística e ajustando para consultas externas e medicações concomitantes, foi realizada análise de regressão que mostrou que apenas o antagonismo do receptor D3 efectivamente previu o risco de IAM (AOR, 2,59, 95% CI, 2,43-2,75; P <0,0001)

22 Discussão Uso de antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia, transtornos do humor ou demência associa-se a um maior risco de IAM Curto prazo Dose dependente Masculino Idosos Demência Este estudo encontrou uso de antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia, transtornos do humor, ou demência de ser associada de forma significativa com o risco de IAM. O risco era dependente da dose e aumentou em usuários de curto prazo, pacientes do sexo masculino, idosos, e pacientes com demência.

23 Prescrição de doses mais altas
Discussão Risco maior em paciente com poucas comorbidades e com menos doenças metabólicas Pacientes fisicamente saudáveis ​​com não preexistente diabetes mellitus, hipertensão ou dislipidemia teve maior risco, em grande parte porque os médicos eram menos susceptíveis de restringir as doses comuns de prescrição antipsicótico para estes pacientes. O risco AMI de uso de antipsicóticos parecia estar especificamente associada com o bloqueio dos receptores D3 por antipsicóticos Prescrição de doses mais altas

24 Discussão Dados consistentes com outros estudos
Case-crossover  risco maior em uso de curto prazo Uso de longo prazo  risco menor  efeitos de tolerância com antipsicóticos Estudos prospectivos são necessários Este caso-passagem estudo fornece novas evidências de que os antipsicóticos podem representar significativamente maior risco de IAM em usuários de curto prazo (≤30 dias no ano anterior AMI) O relativamente menor risco de IAM observado em mais longo prazo utilizadores antipsicóticos pode ser relacionada com os efeitos da tolerância e tolerância cruzada com drogas antipsicóticas Sugerimos um estudo prospectivo de coorte ser realizados para investigar se tal risco tempo-dependente

25 Discussão Níveis sanguíneos de estrogênio/colesterol
Risco maior em idosos masculinos Níveis sanguíneos de estrogênio/colesterol Encontramos pacientes do sexo masculino, pacientes mais velhos e aqueles com demência estar em maior risco de IAM quando prescritos antipsicóticos (Tabela 4). Este risco elevado pode ser explicado por diferenças por sexo e relacionadas com a idade dos níveis sanguíneos de estrogênio / colesterol

26 ? Discussão Expressão cardíaca e vasos saguíneos
Risco maior nos antipsicóticos com maior afinidade aos receptores D3 ? Na verdade, os estudos em animais e células sugeriram que os bloqueios dos receptores D3 podem vir a contribuir para a desenvolvimento da AMI através de vários processos fisiopatológicos. Por exemplo, em ratos, a expressão do receptor D3 aberrante no coração e nos sistemas vasculares periféricas podem aumentar íntima permeabilidade, a remodelação vascular, formação de aterosclerose, ou a possibilidade de rotura da placa através da interacção com renina, a angiotensina II, a insulina, a endotelina, e citoquinas vascular factor de permeabilidade / factor crescimento endotelial vascular Além disso, existem várias vias de coagulação do sangue envolvendo sistemas receptores D3, incluindo a ativação de a agregação plaquetária e a secreção de pró-coagulante do von Willebrand factor.39,40 Assim, D3 bloqueio de receptores poderia também predispor para a formação de trombose aguda em artérias coronárias estenóticas, contribuindo para a AMI Expressão cardíaca e vasos saguíneos Ativação de vias de coagulação

27 Discussão Maior afinidade aos receptores D3
Risco maior em antipsicóticos de segunda geração Maior afinidade aos receptores D3 Menos efeitos extra piramidais O presente estudo, no entanto, descobriu que os ASGs acarretar maiores riscos para a AMI de primeira geração antipsicóticos (AOR, 1,63, 95% CI, 1,29-2,05). Que os ASGs têm uma maior afinidade para os receptores D3 pode parcialmente explicar este aumento risk.45 Além disso, porque ASG têm sido associadas com a obesidade e aumento do risco de acidente vascular cerebral em mais de 16 pesquisas reavaliar a segurança cardiovascular destes medicamentos cada vez mais populares Obesidade AVC

28 Limitações Não exclui pacientes com história de IAM prévio
Não exclui pacientes em uso de antipsicóticos de depósito  efeito de longo prazo Dados coletados de um banco de dados Registro das doses de antipsicóticos prescritos – aderência interrogada Perfil de afinidade com receptores foi estabelecido in vitro Efeito

29 Conclusão Associação entre uso de antipsicótico e um aumento transitório no risco de IAM Utilizar dose menores Acompanhamento clínico próximo – atentar para sintomas cardiovasculares – 30 dias Atentar para prescrição em idosos com demência Mais estudos são necessários para estabelecer os mecanismos biológicos envolvidos no bloqueio de receptores dopaminérgicos D3 e risco de IAM

30 Editorial Frente a um aumento de risco cardiovascular relacionado ao uso antipsicóticos, os familiares devem ser comunicados sobre esse risco ao se fazer essa prescrição? Os resultados ressaltam que o maior risco cardiovascular existe quando o uso do antipsicótico é por um período de curto prazo e em doses elevados, esse dado pode influenciar uma prescrição, no sentido de se prolongar a prescrição desses medicamentos em doses baixa? Sendo o maior risco associado ao uso de antipsicótivos de segunda geração, devemos considerar a prescrição de antipsicóticos de primeira geração nos paciente com alto risco cardiovascular? Na sua opinião, qual o motivo que justifica o aumento significativo do uso das medicações antipsicóticos nos paciente com demências, mesmo frente a tantas evidências dos potencias efeitos colaterais de tais medicamentos?