HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL

Apresentação em tema: "HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL"— Transcrição da apresentação:

1 HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2 HERANÇA MITOCONDRIAL Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha materna e nenhum homem afetado transmite a doença Oócito: moléculas de mtDNA  Espermatozóide: ~100

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4 HERANÇA MITOCONDRIAL Heterogeneidade dos genomas mitocondriais  variabilidade da expressão  conforme proporção de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em tecidos diferentes  HETEROPLASMIA penetrância reduzida; expressividade variável e pleiotropia das doenças mitocondriais: quanto maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença

5 Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou mutantes
Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes

6 HERANÇA MITOCONDRIAL Quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneas: -cegueira -surdez -neuropatias degeneerativas -epilepsia -distrofias musculoesqueléticas -cardiomiopatia

7 HERANÇA MITOCONDRIAL Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e mutações devido deleções e inserções  terapia gênica marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense  identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco Mitocôndria Eva:ancestral comum das mitocôndrias humanas (África – 20mil anos) participação no câncer e doenças neurodegenerativas  papel central na apoptose

8 DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E HETROPLASMIA MITOCONDRIAL
Método para Terapia Gênica: evitar doenças genéticas mitocondriais devido mutações no mtDNA materno modificação genética da linhagem germinativa

9 ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR MUTAÇÃO OU DELEÇÃO
Neuropatia óptica hereditária de Leber LHON Epilepsia mioclônica ERRF Síndrome de Kearns-Sayre KSS Encefalopatia mitocondrial MM Miopatia e cardiomiopatia MMC Fraqueza muscular neurogênica com ataxia e retinite pigmentosa NARP Oftalmoplegia progressiva externa CEOP Síndrome de Pearson PEAR Encefalopatia mitocondrial MELAS

10 NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER
Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados 10% das mulheres afetadas Defeito genético: substituição GA (arginina  histidina) comprometendo a atividade enzimática da cadeia respiratória Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central, devido morte do nervo óptico em adultos jovens e disritimia cardíaca, variação na severidade da doença órgãos mais afetados (doenças mitocondriais): cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas

11 TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.
- ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS - DOENÇAS MONOGÊNICAS COM MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU RETARDO MENTAL - ERROS METABÓLICOS TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.

12 ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS' APRESENTAM
"AGREGAÇÃO FAMILIAL" SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.

13 HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS
Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes) Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população são doenças comuns na população: 1/1000

14 HERDABILIDADE estimativa da contribuição genética para um traço multifatorial
H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental Vgenética + Vambiental = Vfenótipo Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético quando H2 = 1, o traço é totalmente genético quando H2 = 0, o traço é totalmente ambiental

15 Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial
Estudos de gêmeos Estudos de adoção

16 Gêmeos idênticos MZ x DZ
clones geneticamente idênticos e concordantes são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente) compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ: em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãos DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)

17 Gêmeos MZ criados separadamente
Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais) número pequeno de casos separação parcial viés de averiguação semelhanças são mais averiguadas que diferenças ambiente intra-uterino x causas genéticas

18 ESTUDOS DE ADOÇÃO Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

19 Dados sobre a família biológica e adotiva
Estudos de adoção Dados sobre a família biológica e adotiva Casos de esquizofrenia entre pais biológicos Casos de esquizofrenia entre pais adotivos Adotados portadores de esquizofrenia 16% 2% Adotados controles

20 CLASSIFICAÇÃO Caracteres multifatorias contínuos: caráter quantitativo
-distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss) -Ex.: altura, peso, pressão sanguínea Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo a- Malformações Congênitas b- Doenças da Vida Adulta

21 Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

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24 MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade Defeito de fechamento de tubo neural: anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700 Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000 Estenose pilórica: M>F (5x) Malformações cardíacas Retardo Mental (leve-moderado)

25 Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar
MODELO LIMIAR Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população LIMIAR Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar afetados

26 MODELO LIMIAR Risco diferente conforme o sexo
Ex.: Estenose pilórica: mais comum no sexo masculino -um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado -a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

27 Exemplo de Limiar maior para mulher
homens mulheres

28 RISCO DE RECORRÊNCIA EM DOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL
DOENÇA o. 2o. 3o. POP. PALATO FENDIDO 4 0,6 0,3 0,1 ESPINHA BÍFIDA/ 4 1,5 0,6 0,3 ANENCEFALIA ESTENOSE DO PILORO ,4 0,3 EPILEPSIA ,5 1,5 1 ESQUIZOFRENIA DEPR. MANÍACA ,5 1

29 CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS
DOENÇAS MONOZ. DIZ. LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 35 5 ESTENOSE PILORO HIPERTENSÃO DIABETES - TIPO I TIPO II ESQUIZOFRENIA DEMÊNCIA SENIL

30 DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN) Craniorraquisquise: abertura completa do TN Anencefalia: ausência do cérebro Encefalocele:crânio-bífido Diferentes níveis da espinha: Meningocele Mielomeningocele Espinha bífida oculta

31 CRANIORRASQUIQUISE Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural letal

32 Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento parcial e degeneração do cérebro)
Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos

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34 Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na região lombar

35 ESPINHA BÍFIDA OCULTA Presença de pelos ou nevo sobre a área afetada

36 ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Risco de recorrência: ~3% Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após Diagnóstico Pré-Natal: -dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno - dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico -ultrassom ~ 19 semanas

37 DOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóide Esclerose múltipla Epilepsia
Esquizofrenia Distúrbio afetivo Autismo Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas Diabetes mellitus Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu receptor Alcoolismo: TipoII (H2=88%)  receptor D2 de dopamina Doença de Alzheimer

38 DOENÇA DE ALZHEIMER INCIDÊNCIA:
5% das pessoas com > 65 anos % das pessoas com > 80 anos CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e demência -Distúrbios do comportamento emocional -Deteriorização cognitiva geral -Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 5-10 anos após os sintomas

39 Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer

40 DOENÇA DE ALZHEIMER FORMAS: Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
10-15% dos casos três genes: APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa) Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1

41 DOENÇA DE ALZHEIMER Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3
Início tardio: não mendeliana e pouca agregação familial evidências de ligação com o cromossomo 19 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor) Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3 Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que E3/E3 ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio

42 MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS
5% devidas a aberrações cromossômicas 3% devidas a síndromes gênicas 2% exclusivamente ambientais 90% dependem de fatores genéticos e ambientais

43 70% da variância do índice de massa corpórea
Obesidade 70% da variância do índice de massa corpórea 7 genes conhecidos como causadores de obesidade: vários mecanismos levam a obesidade Fatores genéticos Leptina e seu receptor Leptin mutante Normal

44 ALCOOLISMO Incidência nos EUA: 10% homens 3 – 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60% gêmeos DZ=30% Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool

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46 CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS
O traço é familial mas não há nenhum padrão de herança definido Risco maior para parentes em 1o. Grau Quanto maior o no. de indivíduos afetados, maior o risco de recorrência Quanto mais severo o fenótipo, maior o risco de recorrência Quando o fenótipo é mais comum em um sexo, o risco é maior para parentes de afetado do sexo menos suscetível

47 Aplicações do conhecimento obtido a partir de doenças complexas
Identificação de marcadores de susceptibilidade Desenvolvimento de drogas Identificação de diferenças na resposta a drogas Recomendações sobre mudanças no estilo de vida