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Cancer is the natural end-state of multicellular organisms Any population of organisms that shows hereditary variation in reproductive capacity will evolve.

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1 Cancer is the natural end-state of multicellular organisms Any population of organisms that shows hereditary variation in reproductive capacity will evolve by natural selection. Genotypes that reproduce faster or more extensively will come to dominate later generations, only to be supplanted in turn by yet more efficient reproducers. Exactly the same applies to the population of cells that constitutes a multicellular organism like man. Cellular proliferation is under genetic control, and if somatic mutation creates a variant that proliferates faster, the mutant clone will tend to take over the organism. Thus people have a natural tendency to turn into tumors.

2 No single mutation can escape these mechanisms and convert a normal cell into a malignant one. Long ago, studies of the age-dependence of cancer suggested that on average 6–7 successive mutations are needed to convert a normal cell into an invasive carcinoma. In other words, only if half a dozen independent defenses are disabled by mutation can a normal cell convert into a malignant tumor.

3 Genes afetados em células cancerosas Oncogenes: Oncogenes (Sections 18.3 and 18.4). These are genes whose normal activity promotes cell proliferation. Gain of function mutations in tumor cells create forms that are excessively or inappropriately active. A single mutant allele may affect the phenotype of the cell. The non-mutant versions are properly called proto-oncogenes.OncogenesSections proto-oncogenes Tumor suppressor (TS) genes (Section 18.5). TS gene products inhibit events leading towards cancer. Mutant versions in cancer cells have lost their function. Some TS gene products prevent cell cycle progression, some steer deviant cells into apoptosis, and others keep the genome stable and mutation rates low by ensuring accurate replication, repair and segregation of the cell's DNA. Both alleles of a TS gene must be inactivated to change the behavior of the cell.Section 18.5

4 A multiplicação celular é controlada Apoptose (morte celular) G1 (START/restriction point): o DNA deve ser replicado ? G2 : controle qualidade: o DNA replicado está em boas condições? M: os cromossomos estão corretamente alinhados? Gene p53

5 Controle do ciclo celular

6 Ciclinas G2 (A e então B): atuam sobre proteínas que regulam a divisão da célula, tais como aquelas que controlam condensação do DNA, quebra do envelope nuclear e montagem do aparato mitótico Ciclinas G1 (ciclina D e então E): atuam sobre proteínas que regulam a iniciação da replicação do DNA Ciclinas S (E e então A): atuam sobre proteínas envolvidas na regulação da replicação do DNA A concentração de cinase dependente de ciclina é constante !

7 Controle da expressão gênica

8 A multiplicação celular é controlada Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina (2001) Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt and Paul M. Nurse Apoptose

9 Tumor e câncer Tumor (neoplasma): conjunto de células que se multiplicam sem controle Tumor benigno: células neoplásicas permancem unidas (podem ser removidas cirugicamente) Tumor maligno (câncer): células podem colonizar outros tecidos Células cancerosas: Não têm regulação do crescimento São imortais (crescem ativamente sempre) Invadem outros tecidos

10 Câncer

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12 Genética do câncer Alteram o controle do ciclo celular Alteram a morte celular

13 Mutações em genes que controlam o ciclo celular Table Human and animal tumor viruses Oncogenes: Mutações que causam hiperatividade levam a divisões sem interrupção Mutação é dominante. Proto-oncogene: é a forma não mutada, normal, que estimula a divisão, mas não é hiperativa. Gene supressor de tumor: - inibe a divisão celular - leva à apoptose (morte celular) - mantém taxas de mutação baixas Mutações podem causar divisões celulares sem freio - mutação é recessiva

14 Controle da expressão gênica Câncer da mama: genes que codificam D1-Cdk4 estão amplificados

15 Alteração na apoptose causa câncer Apoptose (morte celular) G1 (START/restriction point): o DNA deve ser replicado ? G2 : controle qualidade: o DNA replicado está em boas condições? M: os cromossomos estão corretamente alinhados? Proteína Bcl-2 bloqueia apoptose. Em linfomas (câncer das células do sangue) o gene é translocado para outro cromossomo, próximo a um promotor muito ativo.

16 p53: gene supressor de tumor Apoptose (morte celular) Gene mutado em metade dos tipos de câncer humanos. Proteína p53: ativada por dano no DNA Bloqueia progressão para fase S pela indução da expressão do gene p21. Proteína p21 bloqueia ação do complexo cdk/ciclina necessária para passagem para fase S Estimula a apoptose Em câncer de pele e colorretal está mutado

17 Conseqüências da progressão com danos no DNA

18 Hipótese de two hits para formação de tumor Retinoblastoma (1971, Knudson)

19

20 Vírus podem induzir tumores

21 Papiloma Proteínas E7 e E6 do vírus inativam as proteínas Rb e p53

22 Human adenovirus Human papillomavirus SV40 Diversos vírus que causam tumores codificam proteínas que se ligam e inativam a proteína Rb

23 Oncogenes e supressores de tumor oncogene Supressor de tumor

24 Conversão de proto-oncogene em oncogene

25 Alterações genéticas e oncogenes Superprodução de proteínas do proto-oncogene oncogene Proto-oncogene atividade normal oncogene (hiperatividade)

26 Câncer de cólon Pólipo adenomatoso Carcinoma

27 Evolução do câncer: vários estágios 1.Mutações para aumentar a proliferação celular, aumentando os alvos para novas mutações 2.Mutaçõs que afetam a estabilidade do genoma como um todo, aumentando a taxa de mutação. 3.Mutações que afetam diversas atividades celulares

28 Progressão do câncer de cólon

29 Câncer no mundo

30 Probabilidade de desenvolver câncer em alguma fase da vida (EUA ) Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, , Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, Risco Todos lugares1 in 2 Próstata 1 in 6 Pulmão e brônquios1 in 13 Colo e reto1 in 17 Bexiga urinária1 in 29 Linfoma Non-Hodgkin 1 in 47 Melanoma1 in 57 Leucemia1 in 69 Cavidade oral1 in 71 Rim1 in 72 Estômago1 in 79

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32 *Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, , US Mortality Volumes, , National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, Cigarette consumption: Us Department of Agriculture, Consumo per capita de cigarro Morte por câncer de pulmão em homens Morte em mulheres Cigarro e câncer de pulmão

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34 Telômeros e câncer

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