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CÂNCER COLORRETAL NÃO-POLIPÓIDE HEREDITÁRIO Apresentação de monografia para conclusão de residência em cirurgia geral Hospital Geral de Jacarepaguá Hospital.

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1 CÂNCER COLORRETAL NÃO-POLIPÓIDE HEREDITÁRIO Apresentação de monografia para conclusão de residência em cirurgia geral Hospital Geral de Jacarepaguá Hospital Geral de Jacarepaguá Dra. Renata Pozzi Pereira (R2)

2 INTRODUÇÃO O câncer colorretal está entre as seis neoplasias malignas mais comuns no Brasil, e a terceira em mortalidade. O câncer colorretal está entre as seis neoplasias malignas mais comuns no Brasil, e a terceira em mortalidade. 20% tem etiologia hereditária, sendo o mais comum o HNPCC 20% tem etiologia hereditária, sendo o mais comum o HNPCC Existem duas grandes classes de tumores hereditários: aqueles que acometem cólon proximal e os que acometem cólon distal. Existem duas grandes classes de tumores hereditários: aqueles que acometem cólon proximal e os que acometem cólon distal.

3 INTRODUÇAO Cólon distal: polipose adenomatosa familiar. Mais agressivos, expressam mutações nos genes APC, p53, K-ras. Cólon distal: polipose adenomatosa familiar. Mais agressivos, expressam mutações nos genes APC, p53, K-ras. Cólon proximal: HNPCC. Possuem instabilidade microssatélite, mutações nos genes de reparo do DNA (MMR). Menos agressivos. Cólon proximal: HNPCC. Possuem instabilidade microssatélite, mutações nos genes de reparo do DNA (MMR). Menos agressivos.

4 DEFINIÇÃO É uma sd genética caracterizada por uma susceptibilidade aumentada para certos tipos de câncer: cólon, endométrio, ovário, estômago, pâncreas, hepato-biliar, intestino delgado, rim e uretra. É uma sd genética caracterizada por uma susceptibilidade aumentada para certos tipos de câncer: cólon, endométrio, ovário, estômago, pâncreas, hepato-biliar, intestino delgado, rim e uretra. Condição autossômica dominante, caracterizada por mutações nos genes de reparo do DNA. Condição autossômica dominante, caracterizada por mutações nos genes de reparo do DNA.

5 DEFINIÇÃO Termo HNPCC é incorreto, pois os pacientes podem apresentar pólipos. Quando isso acontece eles estão em pequeno numero, geralmente menos de 50. Termo HNPCC é incorreto, pois os pacientes podem apresentar pólipos. Quando isso acontece eles estão em pequeno numero, geralmente menos de 50. Também conhecido como Síndrome de Lynch Também conhecido como Síndrome de Lynch

6 CLÍNICA Idade do diagnostico em torno de 45 anos; Idade do diagnostico em torno de 45 anos; Risco maior de lesões sincrônicas e metacrônicas; Risco maior de lesões sincrônicas e metacrônicas; Acomete principalmente cólon proximal; Acomete principalmente cólon proximal; Risco aumentado de desenvolvimento de tumores extra- colônicos; Risco aumentado de desenvolvimento de tumores extra- colônicos; Síndrome de Muir-Torre: adenomas cutâneos sebáceos, carcinomas sebáceos, ceratoacantomas e tumores viscerais em pacientes com síndrome de Lynch Síndrome de Muir-Torre: adenomas cutâneos sebáceos, carcinomas sebáceos, ceratoacantomas e tumores viscerais em pacientes com síndrome de Lynch

7 DIAGNÓSTICO CLÍNICO História familiar História familiar 1991: critérios de Amsterdam I, baseado somente na presença de câncer colorretal e na idade do diagnóstico; 1991: critérios de Amsterdam I, baseado somente na presença de câncer colorretal e na idade do diagnóstico; 1998: critérios de Amsterdam II, incluindo os tumores extra-colônicos; 1998: critérios de Amsterdam II, incluindo os tumores extra-colônicos; 1997: guideline Bethesda, com o objetivo de determinar quando indicar os testes genéticos. 1997: guideline Bethesda, com o objetivo de determinar quando indicar os testes genéticos.

8 DIAGNÓSTICO CLÍNICO AMSTERDAM I AMSTERDAM I Pelo menos três familiares com tumor colorretal com histopatológico, sendo: 1- um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois 2- ao menos duas gerações sucessivas afetadas 3- ao menos um dos casos diagnosticado antes dos 50 anos 4- excluir polipose adenomatosa familiar AMSTERDAM II AMSTERDAM II Ao menos três familiares devem ter um câncer associado com HNPCC ( colorretal, endométrio, estômago, ovário, ureter, rim, intestino delgado, hepatobibiar, cérebro, pele) 1- um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois 2- ao menos duas gerações sucessivas afetadas 3- ao menos um dos casos de câncer associado ao HNPCC diagnosticado antes dos 50 anos 4- excluir polipose adenomatosa familiar

9 GUIDELINE PARA TESTE GENÉTICO GUIDELINE BETHESDA GUIDELINE BETHESDA 1- Indivíduos com tumores em famílias que preencham os critérios de Amsterdam I; 2- indivíduos com dois tumores relacionados à HNPCC, incluindo câncer colorretal sincrônico, metacrônico ou tumores associados extra- colônicos; 3- indivíduos com câncer colorretal e um parente em primeiro grau com história de adenoma ou câncer colorretal ou tumor extra- colônico associado à HNPCC. Um dos tumores malignos deve ter sido diagnosticado antes dos 45 anos e o adenoma antes de 40 anos; 4- indivíduos com câncer colorretal ou endometrial diagnosticado antes dos 45 anos; 5- indivíduos com câncer colorretal proximal pouco diferenciado diagnosticado antes dos 45 anos; 6- indivíduos com câncer colorretal com cels em anel de sinete diagnosticado antes dos 45 anos; 7- indivíduos com adenomas diagnosticados abaixo dos 40 anos

10 GENÉTICA Instabilidade microssatélite (MSI) Instabilidade microssatélite (MSI) 90-95% dos tumores colorretais em pacientes com sd de Lynch 15% dos tumores colorretais esporádicos Aaltonem e colaboradores: 86% dos CCR em pcs HNPCC; 57% dos adenomas desses pacientes, sugerindo que o pólipo adenomatoso é a lesão precursora.

11 GENÉTICA Genes MMR: produzem proteínas que irão corrigir os erros de replicação do DNA (gene supressor tumoral). Genes MMR: produzem proteínas que irão corrigir os erros de replicação do DNA (gene supressor tumoral). Principais proteínas: MSH2; MLH1 e MSH6. Principais proteínas: MSH2; MLH1 e MSH6. Outras proteínas: PMS1 e PMS2 Outras proteínas: PMS1 e PMS2 MSH6: mutações são raras nos pacientes com sd de Lynch. Eles desenvolvem tumores em idade mais avançada e tem maior incidência de câncer de endométrio. São mais comuns nos pacientes com MSI-L MSH6: mutações são raras nos pacientes com sd de Lynch. Eles desenvolvem tumores em idade mais avançada e tem maior incidência de câncer de endométrio. São mais comuns nos pacientes com MSI-L

12 TESTES GENÉTICOS Deve ser realizado baseado no guideline Bethesda Deve ser realizado baseado no guideline Bethesda Pesquisa de instabilidade microssatélite Pesquisa de instabilidade microssatélite: Cinco microssatélites são estudados: BAT25, BAT26, DS123, D5S346, D17S250. MSI- H: instabilidade em dois ou mais (HNPCC) MSI- L: instabilidade em um MSS: ausência de instabilidade

13 TESTES GENÉTICOS IMUNOHISTOQUÍMICA: testa as proteínas MLH1, MSH2 e MSH6 IMUNOHISTOQUÍMICA: testa as proteínas MLH1, MSH2 e MSH6 Nos pacientes com HNPCC há diminuição ou ausência dessas proteínas. MSH6: testada somente nos pacientes com história familiar positiva e MSI- L, e naqueles com casos de alta incidência de câncer de endométrio.

14 Teste de MSI no tumor MSI positivo Teste MMR MLH1, MSH2 e MSH6 positivo Aplicar aos parentes de 1° e 2° graus (MMR) MMR positivos Screening para HNPCC MMR negativos Acompanhamento normal Negativo ou inconclusivo Refazer teste genético MSI negativo Testar MSH6 MSH6 positivo Acompanhamento para HNPCC MSH6 negativo Sem HNPCC

15 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Pouco diferenciados Pouco diferenciados Ricos em mucina Ricos em mucina Presença de cels em anel de sinete Presença de cels em anel de sinete Infiltração linfocitária no tecido e peritumoral Infiltração linfocitária no tecido e peritumoral Reação tipo Crohn Reação tipo Crohn Adenomas: vilosos, mais displasicos, processo carcinogênico mais acelerado ( de 2 a 3 anos X 8 a 10 anos no câncer colorretal esporádico) Adenomas: vilosos, mais displasicos, processo carcinogênico mais acelerado ( de 2 a 3 anos X 8 a 10 anos no câncer colorretal esporádico)

16 TRATAMENTO Colectomia total com anastomose ileo-retal e vigilância anual do reto. Colectomia total com anastomose ileo-retal e vigilância anual do reto. Fitzgibbons e colaboradores: Fitzgibbons e colaboradores: 69% dos tumores são proximais 23% no retossigmoide 18% apresentam tumor sincrônico no diagnóstico 40% apresentarão tumor metacrônico em 10 anos

17 TRATAMENTO PROFILÁTICO Colectomia total Colectomia total Church: 29% dos pólipos com menos de 5 mm se perdem na extração endoscópica Falta de confiança no acompanhamento rigoroso Desejo do paciente Presença de adenomas colônicos, principalmente em idade jovem Adenomas com displasia de moderado a alto grau Presença de carcinoma in situ no pólipo

18 TRATAMENTO PROFILÁTICO Em mulheres com prole constituída, avaliar realização de histerectomia com salpingooforectomia bilateral Em mulheres com prole constituída, avaliar realização de histerectomia com salpingooforectomia bilateral

19 SCREENING Cólon : colonoscopia anual a partir dos 25 anos Cólon : colonoscopia anual a partir dos 25 anos Endométrio: aspirado a cada 6 meses e USGTV Endométrio: aspirado a cada 6 meses e USGTV Ovário: USGTV com color Doppler e CA125 anualmente Ovário: USGTV com color Doppler e CA125 anualmente Estômago: EDA anualmente ( principalmente em famílias com câncer gástrico, Japão e Corea) Estômago: EDA anualmente ( principalmente em famílias com câncer gástrico, Japão e Corea) Rins e ureter: citologia urinária, USG ( para os pacientes com HFam e sd de Muir-Torre) Rins e ureter: citologia urinária, USG ( para os pacientes com HFam e sd de Muir-Torre)

20 IMPORTÂNCIA DO HNPCC Indivíduos afetados tem risco cumulativo para vários tipos de câncer Indivíduos afetados tem risco cumulativo para vários tipos de câncer Parentes também tem risco aumentado Parentes também tem risco aumentado Screening adequado detecta tumores mais precocemente Screening adequado detecta tumores mais precocemente Intervenção profilática é eficaz para diminuir risco de câncer Intervenção profilática é eficaz para diminuir risco de câncer Correta identificação dos familiares não afetados diminui custos e complicações de screening e/ou intervenção precoce Correta identificação dos familiares não afetados diminui custos e complicações de screening e/ou intervenção precoce Detecção precoce diminui a mortalidade e melhora qualidade de vida Detecção precoce diminui a mortalidade e melhora qualidade de vida

21 BIBLIOGRAFIA TOWNSEND CM, BEAUCHAMP RD, EVERS BM, MATTOX KL. Sabiston tratado de cirurgia. Rio de Janeiro. Elsevier, 17°ed, 2005 TOWNSEND CM, BEAUCHAMP RD, EVERS BM, MATTOX KL. Sabiston tratado de cirurgia. Rio de Janeiro. Elsevier, 17°ed, 2005 Hereditary colorrectal cancer. Current problem surgery, maio 2005 Hereditary colorrectal cancer. Current problem surgery, maio 2005 COURA RS, PROLLA PA, PROLLA JC. Hereditary non- polipomatous colorectal cancer: hereditary predisposition, diagnosis and prevention. Arq gastroenterologia 2005; 42(2) COURA RS, PROLLA PA, PROLLA JC. Hereditary non- polipomatous colorectal cancer: hereditary predisposition, diagnosis and prevention. Arq gastroenterologia 2005; 42(2) PINHO MSL. Cancer colorretal com instabilidade de microssatélites: uma doença diferente. Rev Bras Coloproct 2002; 22(2): PINHO MSL. Cancer colorretal com instabilidade de microssatélites: uma doença diferente. Rev Bras Coloproct 2002; 22(2): MONTARO EP, SALEM JB, TAGLIE EM, ALBUQUERQUE IC, FORMIGA, GJS. Neoplasia colorretal até 40 anos- experiência em cinco anos. Rev Bras Coloproct 2006; 26(2) MONTARO EP, SALEM JB, TAGLIE EM, ALBUQUERQUE IC, FORMIGA, GJS. Neoplasia colorretal até 40 anos- experiência em cinco anos. Rev Bras Coloproct 2006; 26(2) BONARDI RA, SARTOR MC, JUNIOR AB, NICOLLELLI GM, DUDA JR, OLANDOSKI M. história familial e cancer colorretal em idade precoce: deve-se indicar colectomia estendida? Rev Bras Coloproct 2006; 26(3) BONARDI RA, SARTOR MC, JUNIOR AB, NICOLLELLI GM, DUDA JR, OLANDOSKI M. história familial e cancer colorretal em idade precoce: deve-se indicar colectomia estendida? Rev Bras Coloproct 2006; 26(3)

22 BIBLIOGRAFIA CUTAIT R, COTTI G, SILVA RV, GARICOCHEA B, CRUZ GMG, AOKI R. Diagnóstico clínico de HNPCC: caracterização de famílias Amsterdam positivas. Rev Bras Coloproct 2005; 26(1): 6-11 CUTAIT R, COTTI G, SILVA RV, GARICOCHEA B, CRUZ GMG, AOKI R. Diagnóstico clínico de HNPCC: caracterização de famílias Amsterdam positivas. Rev Bras Coloproct 2005; 26(1): 6-11 FERREIRA S, CLARO J, FRANCISCO I, SOUSA S, LAGE P, ALBUQUERQUEC, FELIPE B, SUSPIRO A, RODRIGUES P, CRAVO M, FIDALGO P, LEITÃO CN. Diagnóstico genético na síndrome de Lynch: implicações da localização de mutações germinativas em genes de reparação de ADN. GE- J Port Gastroenterol 2006; 13: FERREIRA S, CLARO J, FRANCISCO I, SOUSA S, LAGE P, ALBUQUERQUEC, FELIPE B, SUSPIRO A, RODRIGUES P, CRAVO M, FIDALGO P, LEITÃO CN. Diagnóstico genético na síndrome de Lynch: implicações da localização de mutações germinativas em genes de reparação de ADN. GE- J Port Gastroenterol 2006; 13: SILVA RV, GARICOCHEA B, COTTI G, MARANHO IC, CUTAIT R. Hereditary non poliposis colorectal cancer identification and surveillance of high-risk families. Clinics 2005; 60(3) SILVA RV, GARICOCHEA B, COTTI G, MARANHO IC, CUTAIT R. Hereditary non poliposis colorectal cancer identification and surveillance of high-risk families. Clinics 2005; 60(3)

23 OLIVEIRA VC, LEITE SMO, GOMES KB, FERREIRA ACS, PARDINI VC. A importância do estudo de instabilidade de microssatélites na avaliação do câncer colorretal não- polipóide hereditário. Newslabs 2005; 73 OLIVEIRA VC, LEITE SMO, GOMES KB, FERREIRA ACS, PARDINI VC. A importância do estudo de instabilidade de microssatélites na avaliação do câncer colorretal não- polipóide hereditário. Newslabs 2005; 73 SANTOS BMR, CONCEIÇÃO AS, FONTES D, ANDRADE JUNIOR JCCG, ANDRADE DC, LACERDA FILHO A. Síndrome de Muir- Torre – relato de caso. Ver Bras Coloproct 2002; 22(4): SANTOS BMR, CONCEIÇÃO AS, FONTES D, ANDRADE JUNIOR JCCG, ANDRADE DC, LACERDA FILHO A. Síndrome de Muir- Torre – relato de caso. Ver Bras Coloproct 2002; 22(4): BIBLIOGRAFIA


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