Graziela Mezzalira Agosto, 2008

Graziela Mezzalira Agosto, 2008
Especificações técnicas de MP e PT Controle de qualidade de fitoterápicos Graziela Mezzalira Agosto, 2008

Fluxo de entrada de MP Código interno Lote interno
Identificação de quarentena Recebimento Almoxarifado de Quarentena Amostragem para CQ Procede as análises conforme especificação técnica definida Reprovação Aprovação Almoxarifado de MP reprovada Almoxarifado de MP aprovada

Especificação Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. (RDC 210/03)

Especificação técnica de MP
É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinada MP deve atender, de modo a satisfazer os requisitos desejados para a produção de um produto (medicamento).

Requisitos de uma especificação de MP
Nome e o código interno de referência Referência se existir, da monografia farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação. (RDC 210/03)

FLUCONAZOL Código interno: 6161 Referência: Farmacopéia Brasileira 6o fascículo IV ed. pág xxx

FLUCONAZOL Caracteres físicos: Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e metanol, Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Identificação: A, B, C Ensaios de pureza: Cloretos: No máximo 0,035% (350 ppm) Sulfatos: No máximo 0,1% (1000 ppm) Metais pesados: No máximo 0,0025% (25 ppm) Ferro: No máximo 0,0025% (25 ppm) Perda por dessecação: No máximo 0,5% Cinzas sulfatadas: No máximo 0,2% Doseamento: 98,0% a 101,0% (FB IV)

FLUCONAZOL Comprimidos obtidos pela mistura do ativo com os excipientes e posterior compressão GRANULOMETRIA dos componentes da formulação? Farmacopéia??? Setor de Desenvolvimento Controle de Qualidade e Produção Fornecedor

FLUCONAZOL (FB IV) Caracteres físicos: Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e metanol, Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Identificação: A, B, C Ensaios de pureza: Cloretos: No máximo 0,035% (350 ppm) Sulfatos: No máximo 0,1% (1000 ppm) Metais pesados: No máximo 0,0025% (25 ppm) Ferro: No máximo 0,0025% (25 ppm) Perda por dessecação: No máximo 0,5% Cinzas sulfatadas: No máximo 0,2% Doseamento: 98,0% a 101,0% Granulometria: 70 a 72 % deve ficar retido na malha de 180 mesh e 26 a 28 % na malha de 210 mesh (Especificação interna)

Literatura aceita pela ANVISA
RDC nº 79, de 11 de abril de 2003 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: Farmacopéia Alemã Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional Farmacopéia Britânica Farmacopéia Européia Farmacopéia Francesa Farmacopéia Japonesa Farmacopéia Mexicana

RDC nº 169, de 21 de agosto de 2006 Inclui a Farmacopéia Portuguesa na relação de compêndios oficiais aceitos pela ANVISA.

1o Farmacopéia Brasileira IV ed. 2o Farmacopéia Brasileira III, II ou I 3o Farmacopéias Internacionais Executar e cumprir os testes da FB Comprar MP que atendam a FB Maioria dos ativos farmacêuticos são importados da China, Índia e Europa e atendem a USP, Britânica, Japonesa e Européia

FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV)

FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) (Cerca de 296 ºC com decomposição FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) (Máx. 20 ppm FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV) (Mínimo 99 % FJ 15)

FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: Cerca de 296 ºC com decomposição (FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza: Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Metais pesados: Máx. Máx. 20 ppm (FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) VETADO

FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó ou grânulos cristalinos brancos ou quase brancos (FB IV, FJ 15) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV, FJ 15) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC com decomposição (FB IV, FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV, FJ 15) Ensaios de pureza: Cor da solução: (FJ 15) Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV, FJ 15) Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) Cloretos: Máx. 75 ppm (FJ 15) Metais pesados: Máx. 20 ppm (FJ 15) Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV, FJ 15) Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) Resíduo por ignição: Máximo 0,1 % (FJ 15) Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) VETADO

Quando não existe monografia em nenhuma farmacopéia? Excipientes de formulação Contato com o Fornecedor Cumprir os testes realizados pelo fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade

Essências e aromatizantes Laudo do Fornecedor Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx Ensaio Limite de aceitação Resultado Aspecto Líquido límpido De acordo Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L 1,03 g/L Índice de refração 1,1234 a 1, ,1235 Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162 Ensaio Limite de aceitação Aspecto Líquido límpido...... Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L Índice de refração 1,1234 a 1,1237

Especificação técnica X Metodologia de análise
Especificação técnica: cita os ensaios a serem realizados e estabelece os limites de aceitação Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações

Especificação técnica e metodologia de análise
Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica: Aspecto: De acordo (Passa teste) Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L Índice de refração: 1,1234 a 1,1237 Metodologia de análise: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra..... Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina..... Bibliografia: Especificação do fornecedor

Especificação técnica e metodologia de análise
Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise e limites aceitos: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. O teste deve estar de acordo com a descrição. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra A amostra deve apresentar densidade absoluta ente 0,98 g/L e 1,08 g/L. Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina..... A amostra deve apresentar índice de refração entre 1,1234 e 1,1237. Bibliografia: Especificação do fornecedor

Especificação técnica e Metodologia de análise independentes
Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica: Aspecto: De acordo (Passa teste) Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L Índice de refração: 1,1234 a 1,1237 Bibliografia: Especificação do fornecedor

Especificação técnica e Metodologia de análise independentes
Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra..... Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina..... Bibliografia: Especificação do fornecedor

Especificação técnica de PT
A avaliação dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final. (RDC 210/03)

Especificação técnica de PT
É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinado PT deve atender.

Requisitos de uma especificação de PT
Nome e o código interno de referência Forma farmacêutica Apresentação Referência se existir, da monografia farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação.

Solução XXX Código interno: 9191 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frasco de 100 mL Referência: geralmente é especificação interna a menos que o produto seja farmacopéico

Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico. Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos. Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: x a y Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Solução oral de Dipirona Código interno: 9193 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frascos de XX mL Referência: FB IV 5o fascículo

Identificação do ativo: A solução oral responde aos testes A e B de Identificação na monografia de dipirona solução injetável. Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: 5,5 a 7,0 Doseamento da dipirona: 90,0 % a 110,0 % Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos (FAB IV) Aspecto da formulação: líquido límpido, incolor a levemente amarelado, sem sinais de precipitação. Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos.

Cápsulas XXX Código interno: 9194 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister 05 cápsulas Referência: Especificação interna

Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas. Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X minutos (método V FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV) Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Cápsulas de cloridrato de fluoxetina Código interno: 9195 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister XX cápsulas Referência: FB IV 5o fascículo

Identificação dos ativos: A, B, C e D. Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Desintegração: método V FB IV (cumpre teste) Dissolução: não menos que 70% da quantidade declarada de fluoxetina se dissolvem em 45 minutos (método V.1.6 FB IV) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: Determinada por dose unitária e total. No máximo 0,25% de impureza individual, e no máximo 0,40% de impureza total. (FAB IV) Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo X comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas. Vedação: imersão em líquido corado.

Especificação técnica X Metodologia de análise
Especificação técnica: cita os ensaios a serem realizados e estabelece os limites de aceitação Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações Modelos de documentos para MP

Controle em processo Especificação técnica Metodologia de análise
Testes/Ensaios que asseguram que a qualidade final do PT será atingida Especificação técnica Metodologia de análise

Controle em processo Especificação e metodologias para controle em processo Ex.: Avaliação da formulação (doseamento dos ativos) para liberação para envase, encapsulamento ou compressão) Determinação de umidade em granulados Acompanhamento de volume, peso, dureza, friabilidade durante as etapas de envase, encapsulamento ou compressão Essa especificação e método do análise pode ou não fazer parte do mesmo documentos de especificação de produto terminado

Controle em processo Sessões do documento
Especificação técnica da formulação Metodologia de análise para a formulação Especificação técnica do produto a granel (comprimido, cápsula, bisnagas, frascos, blisters) Metodologia de análise para o produto a granel

Controle em processo Sessões do documento
Especificação técnica da formulação Metodologia de análise para a formulação Especificação técnica do produto a granel (comprimido, cápsula, bisnagas, frascos, blisters) Metodologia de análise para o produto a granel Especificação técnica para o PT Método de análise para o PT

Controle de qualidade de fitoterápicos

Mercado de fitoterápicos - Brasil
Taxa de crescimento de 10 a 12 % ao ano (2003 – 2007) contra 3 a 5 % dos sintéticos Quadro em 2006 103 laboratórios farmacêuticos 367 medicamentos fitoterápicos 53 classes terapêuticas 238 monodrogas 129 associações MS, 2007

Distribuição mundial do mercado de fototerápicos
Alemanha representa 50 % desse mercado 42 % das prescrições médicas são de fitoterápicos Comissão E Suplementos alimentares = fitoterápicos OMS, 2007

Legislação atual Esta classe de medicamentos é normatizada pela RDC 48/2004, que dispõem sobre o registro destes medicamentos RE 88/2004 Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos RE 89/2004 Lista de registro simplificado de fitoterápicos RE 90/2004 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos RE 91/2004 Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de fitoterápicos

Insumos de origem vegetal
Droga vegetal Inteira Rasurada Pulverizada Extratos Fluido Mole Seco Tinturas Óleos Resinas

Ensaios de controle de qualidade
Identidade Análise sensorial/organoléptica Identificação macro e microcópica Identificação de compostos ou grupo de compostos químicos Integridade Comprovação da composição química Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos Pureza Contaminantes físico Contaminantes químicos Contaminantes biológicos Contaminantes microbiológicos Umidade

Ensaios de controle de qualidade - Identidade
Análise sensorial/organoléptica Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Qualificação dos técnicos Cor Odor (hortelã, boldo, guaco, cidreira) Sabor (cuidado pois ainda não se tem a certeza da identidade e pureza) Presença de fungos

Identificação macroscópica Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Análise a olho nu ou com auxílio de lupa Acompanhamento de ilustrações Exsicatas das espécies vegetais (Herbário), devidamente identificadas por um botânico No caso dos extratos ou resinas o fornecedor/fabricante pode fornecer a descrição das amostras

Identificação microscópica Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada ou pulverizada Auxílio de microscópio Acompanhamento de ilustrações Pesquisar estruturas celulares (estômatos, vasos...)

Diferenciação da Pfaffia glomerata e Hebanthe paniculata Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

Diferenciação da Baccharis myriocephala e Baccharis gaudichaudiana -Carqueja Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

Identificação compostos ou grupo de compostos químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal (especialmente importante na identificação de extratos e resinas) CCD (Cromatografia em camada delgada) Perfil cromatográfico da droga vegetal (literatura reconhecida pela ANVISA) Amostra x Padrões de referência Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

Análise sensorial/organoléptica Identificação macro e microcópica Identificação de compostos ou grupo de compostos químicos São utilizados em conjunto Não necessariamente é preciso realizar todos, a menos que a monografia solicite.

Ensaios de controle de qualidade - Integridade
Comprovação da composição química Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Cromatografia líquida de alta eficiência Cromatografia gasosa Marcadores fotoquímicos Espectrofotometria CCD Reações de precipitação Reações colorimétricas Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...) Diferente dos ensaios de identidade aqui se procura evidências de adulteração química

Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Cromatografia líquida de alta eficiência Cromatografia gasosa Marcadores fotoquímicos Espectrofotometria Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...)

Dificuldades encontradas Escassez de literatura que contemplem métodos analíticos, especialmente, de plantas da flora nacional As substâncias de referência são, em sua totalidade, importadas e possuem custo elevado Variação no teor dos ativos dependendo das condições edáficas e do processo extrativo Investimento em tecnologia para o laboratório de controle de qualidade e qualificação dos técnicos

Toda metodologia utilizada na comprovação da integridade deve ser farmacopéica ou deve ser validada de acordo com a RE 899/2003 – Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos

Ensaios de controle de qualidade - Pureza
Contaminantes físicos Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada Partes da planta que não a utilizada Partes de outros plantas Terra, areia Análise visual macro e microscópica Para a droga pulverizada a quantidade de terra/areia pode ser evidenciada pelo teor de cinzas totais

Contaminantes químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Resíduos de solventes de extração Pesticidas e herbicidas Aflatoxinas (fungos) Metais pesados (testes colorimétricos não são aplicáveis – Absorção atômica)

Contaminantes biológicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Insetos e parasitas Contaminantes microbiológicos Fungos e bactérias

Ensaios de controle de qualidade - Umidade
Mais comumente utilizado para droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada, extratos secos Fabricante faz essa determinação em extratos moles para se certificar da quantidade de água/solvente correta no extrato

Ensaio de controle de qualidade
FB IV Identidade Análise sensorial/organoléptica Identificação macro e microcópica Identificação de compostos ou grupo de compostos químicos Integridade Comprovação da composição química Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos Pureza Contaminantes físico Contaminantes químicos Contaminantes biológicos Contaminantes microbiológicos Umidade

Ensaio de controle de qualidade
Monografias farmacopéicas

Fitoterápico FF Líquida
Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico. Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos. Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: x a y Identificação dos ativos (???) Doseamento dos marcadores ou grupo fitoquímico: X + 10 % Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos

Fitoterápico FF Sólida
Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas. Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X minutos (método V FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV) Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Identificação dos ativos (???) Doseamento dos marcadores ou grupo fitoquímico: X + 10 % Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

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