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Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP Mesa Redonda – Tromboembolismo venoso.

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1 Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP Mesa Redonda – Tromboembolismo venoso A Visão do laboratório

2 Hemodinâmico Fator Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinólise Inibidores Anticoagulantes Hemorragia Equilíbrio (Hemostasia ) Trombose SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

3 Formação do Dímero-D Ativação da Coagulação Formação Trombina Fibrinogênio Fibrin Plasmina Produtos Degradação Fibrina D-dimers Coagulação Fibrinólise Fibrina Factor XIIIa Fibrina estável

4 Papel do Dímero-D O D-dimer é um produto específico da degradação do coágulo de fibrina estabilizado A ausência do Dímero-D no plasma indica ausência de trombo ? (Valor preditivo negativo) Níveis elevados de Dímero-D possue valor prognóstico ? (Valor preditivo positivo)

5 Dados Demográficos - EUA Tromboembolismo Venoso – TEV (TVP- EP) 1, casos/ano internações/ano óbitos/ano. Aproximadamente 75% dos pacientes que se apresentam com suspeita de Tromboembolismo Venoso (TEV) não têm a doença 3 1 Hirsh, J. et al., Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, Circulation, 1996; 93: Carter,C.et al, The epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism. Armonk: Futura, 1996; Perrier, A. et al., Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients, Lancet, 1999; 353:

6 Etiopatogenia - TEV Triade de Virchow Estase venosa Lesão endotelial HipercoagulabilidadeHipercoagulabilidade

7 D-Dímero - Doença Tromboembólica Tabela 1. Risk Factors for Venous Thromboembolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, Tabela - Fatores de risco para tromboembolismo venoso Idade maior que 40 anos Historia anterior de tromboembolismo Cirurgia que precisou de mais de 30 minutos de anestesia Imobilização prolongada Acidente vascular cerebral Insuficiência cardíaca congestiva Câncer Fratura de pelve, fêmur ou tíbia Gravidez ou parto recente Terapêutica com estrógenos Doença inflamatória intestinal Trombofilia genética ou adquirida Deficiência de antitrombina Deficiência de Proteína C Deficiência de proteína S Mutação de protrombina G20210A Fator V de Leiden Anticorpos anticardiolipina Anticoagulante lúpico

8 D-Dímero - Doença Tromboembólica From: Wells: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, Características demográficas e clínicas dos pacientes Dímero-D grupo controle Caracteristicas(N=566)(N=530) Idade ( média) em anos Duração sintomas - dias Sexo – M / F248/318212/318 Clinicamente provável/clinicamente improvável 317/249284/246 Antecedente de trombose venosa102( 18.0)100 (18.9) % de pacientes com Câncer51(9.0)46(8.7 Cirurgia ou imobilização82( 14.5)75(14.2)

9 D-Dímero - Doença Tromboembólica Tabela 2. Rules for Predicting the Probability of Embolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, Regras para avaliar a probabilidade de tromboembolismo Fatores de risco Pontos Sinais e sintomas de TVP3.0 Trombose venosa é clinicamente mais possível que outro diagnóstico alternativo3.0 Freqüência cardíaca maior que 100 bpm1.5 Imobilização ou cirurgia nas últimas 4 semanas1.5 Trombose ou embolia pulmonar anterior1.5 Hemoptise1.0 Câncer – tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo1.0 Probabilidade clinica BaixaMenor que 2.0 Intermediaria AltaMaior que 6.0

10 Suspeita TVP Teste pré-clinico de probabilidade de TVP Baixa-moderada Realizar Dímero-D - + Exclusão TVP Alta Realizar Exame de Imagem Confirmação TVPExclusão TVP D-Dímero - Doença Tromboembólica

11 1 em 1000 pacientes estudados irão morrer devido a TEP recorrente, para cada 2% de descréscimo na sensibilidade Isto é resultado da ausência de terapia anticoagulante Para excluir a TEP com segurança, a sensibilidade deve se aproximar de 100% Seleção do Ensaio de Dímero-D Kruip et Al, Arch Intern Med 162, july 22, 2002:

12 Dímero-D: performance no evento trombótico agudo Perrier and Bounameaux. Thromb Haemost 2001

13 D-Dímero - Doença Tromboembólica ELISA= enzyme-linked immunosorbent assay Aumento de D-Dímero:Idade avançada Aumento de D-Dímero: - Idade avançada - Gravidez - Gravidez - Traumas - Traumas - Pós-operatório - Pós-operatório - Estados Inflamatórios - Estados Inflamatórios - Câncer - Câncer

14 Estratégia Diagnóstica com Dímero-D A principal indicação validada clinicamente para o D-dimer é a EXCLUSÃO da Trombose em conjunto com o modelo de avaliação da probabilidade pré-teste.

15 TROMBOFILIA Alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

16 TROMBOFILIA HEREDITÁRIA distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose história familiar de trombose indivíduos jovens

17 Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS Aumento das proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária

18 Freqüência de Trombofilia Hereditária em Indivíduos saudáveis, não selecionados e pacientes selecionados com trombose venosa Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No

19 Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil Grupo étnico Caucasianos Africanos Asiáticos Indígenas Nº FVQ % 2,6 0 0,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

20 OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE Fibrinogênio ou disfibrinogenemiasFibrinogênio ou disfibrinogenemias F VIIF VII F VIIIF VIII F IXF IX F XIF XI PlasminogênioPlasminogênio Deficiência de cofator II da heparinaDeficiência de cofator II da heparina Aumento do PAI-1Aumento do PAI-1 Deficiência do tPA e TFPIDeficiência do tPA e TFPI Trombomodulina anormalTrombomodulina anormal

21 Prevalence of thrombophilia in 444 patients with thrombosis clinical suspicion studied in Albert Einstein Hospital. João Carlos C. Guerra, MD,Valdir F. Aranda, PhD, Claudio A. Mendes, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Nydia S. Bacal, MD Marjorie P. Colombini, MD, Jacyr Pasternak, MD, Roberta Sitnik, PhD, Claudia H. Graça, PhD and João Renato R. Pinho, MD. Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. Departament of clinical Pathology- Hematology / Coagulation Sector, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil. Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005 Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract Statistical analysis : X test of Pearson or Fisher exact test

22 DISCUSSÃO / CONCLUSÃO Patientes com suspeita clínica de trombose: –Fator V de Leiden 7.2 % –Mutação da Protrombina 5.6 % Similares a dados de literatura. Este estudo mostrou alta prevalência de deficiência de proteina C ( 11.1%) and S ( 24,7%), quando comparados com dados de literatura. Muitos exames foram solicitados inadequadamente - na fase aguda da doença ou durante o uso de anticoagulante oral. Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005 Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 4088.

23 Critérios para indicar investigação de trombofilia (como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS) Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro episódio de trombose venosa idiopática.Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro episódio de trombose venosa idiopática. História familiar de trombose.História familiar de trombose. Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas, SNC).Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas, SNC). Necrose de pele induzida por uso de AVK.Necrose de pele induzida por uso de AVK. Flebite superficial recalcitrante.Flebite superficial recalcitrante. Pacientes com TRM ?Pacientes com TRM ?

24 Investigação de Trombofilia ( PERFIL TROMBOSE- HIAE ) Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou Resistência a proteína C Ativada.Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou Resistência a proteína C Ativada. Mutação G20210 do gene da protrombina.Mutação G20210 do gene da protrombina. Dosagem de Homocisteína.Dosagem de Homocisteína. Pesquisa de anticoagulante lúpico / anticardiolipina.Pesquisa de anticoagulante lúpico / anticardiolipina. Dosagem de Antitrombina.Dosagem de Antitrombina. Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.

25 Quando investigar? Quando investigar? Realizar os testes no mínimo após meses do episódio agudo Ensaios moleculares não sofrem interferência nem do momento e nem do tratamento Na ausência de anticoagulação: 02 semanas após a descontinuidade da anticoagulação oral e 02 dias para heparina

26 Investigação laboratorial do risco trombótico Fator de RiscoEnsaio Laboratorial Deficiência da AntitrombinaAtividade (cromogênico) Deficiência Proteína CAtividade (cromogênico) Deficiência Proteína SDeterminação do antígeno da Proteína S livre e total (ELISA) Resistência a Proteína C ativada / mutação fator V Leiden RPCA (TTPa); se anormal FV Leiden ensaio molecular Mutação Protrombina G20210ATeste Molecular Hiper-homocisteinemiaELISA, HPLC Anticoagulante lúpicoEnsaio coagulométrico – veneno de vìbora de Russell (DRVVT ) Anticardiolipina IgG / IgMTeste Antigênico ELISA

27 Controle Laboratorial dos Anticoagulantes Testes globais Tempo de Coagulação - T C Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A Tempo de Coagulação Ativado - T C A Tempo de Trombina - T T Teste específico Obesidade mórbida Gestação Insuficiência renal Atividade anti-fator Xa - anti Xa HNF HBPM Teste específico Tempo de Protrombina – TP / INR AVK

28 Tempo (dias) bolus infusão U / h Esquema de Heparinização Heparina Não Fracionada TTPA entre 2,0 e 2,5 Anti Fator Xa = 0,3 a 0,7 U / ml anti fator Xa (teste cromogênico) TTPA

29 Esquema de Heparinização Heparina de Baixo Peso Molecular 100 U antiXa / Kg Tempo (dias) horas = 0,6 a 1,0 U anti Xa / ml 150 a 200 U antiXa / Kg Tempo (dias) horas = 1,0 a 2,0 U anti Xa / ml 1 mg Enoxaparina = 100 U

30 Problemas no Controle da Heparinização Momento da coleta Tempo até a realização do TTPA Reagentes pouco sensíveis Variações nos lotes de heparina Resposta individual Nível de anti-trombina III

31 Warfarina Marevan 24 a 36 h 3 a 5 d Fenindiona Dindevan 24 a 48 h 5 d Fenprocumon Marcoumar 24 a 48 h 7 d Droga Nome Comercial Pico de ação Desaparecimento Drogas Anti-vitamina K

32 CÁLCULO DO RNI TP doente TP normal ISI RNI = ( ) Exemplo: TP doente = 23,4 s TP normal = 14,8 s ISI = 1,12 29,4 14,8 1,98 2,15 ( ) = 1,12 =

33 TTPA 2,40 RNI 1,01,101,601,952,281,802,36 Heparina AVK Plaquetas ,02,402,302,292,351,

34 NÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃO Indicação RNI Alvo Faixa Trombose Venosa Embolia Pulmonar 2,52 a 3 Trombose Arterial 2,5 2 a 3 Cardiopatia 2,5 2 a 3 Próteses Valvares Mecânicas 3,02 a 4

35 Não aderência Erro Laboratorial Drogas Concomitantes Dieta rica em Vitamina K Resistência Verdadeira Hulse ML. Pharmacotherapy 1996;16: Resistência à Anticoagulação Oral Causas possíveis Identificação Ausência de prolongamento do TP Irregularidade no prolongamento do TP

36 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP OBRIGADO


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