Katherine Rodríguez Vivas Genética 2

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1 Katherine Rodríguez Vivas Genética 2
Doença de Gaucher Katherine Rodríguez Vivas Genética 2

2 Etiología O Dr. Philippe Gaucher descreveu por primera vez a doença em numa mulher com o fígado e o baço muito crescidos. Doença de Armazenamento Lisossômico.

3 Etiología É um erro inato do metabolismo caracterizado pela deficiência hereditária da atividade da enzima lisossomal glucocerebrosidase (ou beta-glicosidase), que hidrolisa o glicocerebrosídeo glucosilceramida em glicose e ceramida; causando assim quantidades anormais dele no organismo, especialmente na medula óssea , baço e fígado. Em um pequeno número de pacientes (aproximadamente 5%), há comprometimento do sistema nervoso central (SNC).

4 Epidemiologia É un transtorno hereditario autossômico recessivo que afecta 1 em cada 500 nascimentos. A população de maior risco são os Judeus Ashkenazi.

5 Apresentação Clínica Pode se apresentar desde uma desordem perinatal letal até uma forma assintomática. Há 3 tipos de doença(1,2,e 3) e dois subtipos(perinatal letal e cardiovascular).

6 Desenvolvimento Primario SNC Doença no osso Outros
Subtipo Desenvolvimento Primario SNC Doença no osso Outros Tipo 1 Não Sim Esplenomegalia Hepatomegalia Citopenia Doenças Pulmonares Tipo 2 Sinais Bulbares Sinais Piramidais Disfunção cognitiva Citopenia Doenças Pulmonares Mudanças dermatológicas Tipo 3 Oculomotor Apraxia Epilepsia Forma Perinatal Letal Sinais Piramidais Ictiosiforme ou colódio Mudanças dermatológicas Hidropsia fetal não imune Forma Cardiovascular Calcificação das válvulas mitral e aórtica Opacidade de córnea Esplenomegalia

7 Tipo 1 DG Ocorre 70%-100% dos individuos, nas formas de osteopenia assintomática, lesões focais líticas ou escleróticas e osteonecrose. Complicações neurológicas (medula espinhal) ou coagulopatia(por ex, hematomielia). Hepatoesplenomegalia, o baço possui tamanho anormal com hiperesplenismo resultante associada a pancitopenia.

8 Citopenia; anemia, trombocitopenia e leucopenia; depende do estado do baço.
Doenças pulmonares A gravidez e parto. Exceto em mulheres com hipertensão pulmonar importante, a gravidez não é contra-indicado em GD. Malignidade : mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular, melanoma maligno e câncer no pancreas. Anormalidades metabólicas e imunológicas. Complicações pisicológicas.

9 Tipo 2 GD/ Tipo 3 GD Doença neurológica. Crianças menores de 2 anos possuem déficit psicomotor e morrem aos 2-4 anos de idade(2GD). Individuos 3GD podem ter inicio antes dos 2 anos de idade, mas muitas vezes têm um curso mais lentamente progressivo, com esperança de vida maior(terceira ou quarta década em alguns casos).

10 Forma Perinatal Letal Associada á hepatoesplenomegalia, pancitopenia e mudanças mircroscópicas na pele. Artrogripose distintivo(deformidades fixas nas articulações e os músculos fracos) e características faciais são vistos em 35% -43%. Apresentam palidez.

11 Forma Cardiovascular Indivíduos homozigotos para o alelo presente D409H com um fenótipo atípico dominado por doença cardiovascular com a calcificação da válvula mitral e aórtica. Achados adicionais incluem leve esplenomegalia, oftalmoplegia supranuclear e opacidades corneanas.

12 Diagnostico Diagnostico clinico
É suspeita em individuos com lesões características nos ossos, hepatoesplenomegalia, alterações hematológicas e envolvimento do SNC. Testes Doseamento de ácido β-atividade da enzima Glucosilceramidase ● Individuos afectados, neles a atividade enzimática da Glucosilceramidase em leucócitos do sangue periférico é de 0% -15% da atividade normal. ● Portadores, o teste não é confiável dada a sobreposição dos níveis de atividade enzimática entre portadores e não portadores.

13 Testes Mielograma Exame da medula óssea revela a presença de macrófagos lipido-ingurgitados “células de gaucher”.

14 Teste Genético Molecular
O gene GBA é o unico conhecido por ser associado ao GD. Análise da mutação Análise da seqüência da região codificadora GBA é utilizado para detectar mutações em indivíduos afetados, nos quais a análise de mutação identificou apenas uma única mutação.

15 Manejo Tratamento de manifestacoes
A terapia de reposição enzimática (TRE). Terapia de redução de substrato (SRT). Misglustat Esplenectomia parcial ou total Transfusão de hemoderivados Analgésicos para dor óssea Cirurgia de substituição Tratamento suplementar

16 Prevenção Primária das manifestações Transplante de medula óssea(BMT).
Terapia de reposição enzimática (TRE). Prevenção de complicações secundárias O uso de anticoagulantes em indivíduos com trombocitopenia grave e / ou coagulopatia deve ser discutido com um hematologista para evitar a possibilidade de sangramento excessivo. Acompanhamento Historia médica Exame físico Avaliação da concentração de hemoglobina e contagem de plaquetas e outros exames de sangue.

17 Acompanhamento Avaliação do volume do baço e do fígado
Triagem para hipertensão pulmonar Avaliaçao esquelética Teste de parentes em Risco

18 Tratamento futuro Gene-Activation, a Shire HGT está desenvolvendo uma terapia de reposição enzimática a partir de linhagem totalmente humana, como uma alternativa à terapia atual, proveniente de células de hamster chinês. O nome da substância é alfaveraglucerase e se encontra na fase III da pesquisa.  Outra alternativa futura para o tratamento da doença de Gaucher é a terapia oral. A tecnologia utilizada é inédita, conhecida como chaperonas farmacológicas

19 Aconselhamento genético
Informar aos indivíduos e as famílias sobre a natureza, a herança, e as implicações das desordens genéticas para ajudá-los a tomar decisões médicas e pessoais. Na concepção, cada sib de um indivíduo afetado tem uma chance de 25% de ser afetado, 50% de chance de ser um portador assintomático, e 25% de chance de ser não afetado e não um portador. Análise de mutações específicas podem ser usados para detectar portadores em populações de alto risco (por exemplo, pessoas de origem judaica ashkenazi). → frequência portadora para GD é elevada → o fenótipo N370S/N370S é variável

20 Exame pré-natal para gravidez de risco aumentado é possível por meio do ensaio de atividade enzimática Glucosilceramidase e teste genético molecular quando duas mutações causadoras de doenças em uma família são conhecidos.

21 Depois Antes

22 A figura mostra o tamanho inicial d hepatoesplenomegalia e a redução da mesma, após nove meses de Terapia de Reposição Enzimática, em uma menina com doença de Gaucher tipo1.

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25 Referencias bibliograficas