Metabolismo da Hemoglobina e Classificação das Anemias

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1 Metabolismo da Hemoglobina e Classificação das Anemias
ALESSANDRO VENTURIM BENTO REFERÊNCIAS: NAOUM, PAULO CESAR: HEMOGLOBINOPATIAS E TALASSEMIAS. HOFFBRAND; PETTIT; MOSS: FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA.

2 Tipos de hemoglobinas em diferentes fases.
Tipo de Hb Composição Concentração/Fase A α2β2 96-98% - adulta (*) A2 α2δ2 2-4% - adulta (*) Fetal α2γ2 0-1% - adulta (*) 90-100% - feto Gower-1 ζ2ε2 variável-embrião Gower-2 α2ε2 Portland ζ2γ2 (*) fase que representa a hemoglobina definitiva (ou adulta) após o sexto mês de vida

3 Hemólise e metabolismo da Hemoglobina
Bilirrub. indireta Bilirrub. direta = conjugada

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6 ANEMIA Definida como diminuição da concentração de hemoglobina no sangue Valores de referência*: Homem adulto:13,3 – 16,7 g/dL Mulher adulta: 11,8 – 14,8 g/dL (*)Barbara J.Bain: Células Sanguíneas - um guia prático.

7 ANEMIA Sinais e Sintomas:
Dispnéia, fraqueza, letargia, palpitações e cefaléia; Em idosos: sintomas de Insuf.Cardíaca, Angina pectoris, claudicação intermitente e confusão mental; Palidez de mucosas (Hb < 10,0g/dL); Taquicardia, cardiomegalia, sopro sistólico; Coiloníquia (unha em “colher”); Icterícia; Úlceras de perna (a.falciforme); Deformidades ósseas (talassemia maior = major) Infecções frequentes (neutropenia) e equimoses (trombocitopenia  insuficiência medular (?)

8 Anemias: Classificação Etiológica
Anemia Relativa Anemia associada com Deficiência na Síntese de Hemoglobina Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea Anemia Associada com a Diminuição da Sobrevida dos Eritrócitos e Aumento da sua Destruição Anemia Secundária à Perda de Sangue

9 Anemia Relativa Se deve basicamente ao aumento do volume do líquido plasmático no sangue, e as principais origens relacionadas são: gestação, hiperproteinemia e fluidos intravenosos.

10 Anemia associada com Deficiência na Síntese de Hemoglobina
Deficiência de ferro: se deve à perda excessiva (ex.: hemorragias), ao aumento de sua utilização; carência alimentar; absorção defeituosa. Anemia sideroblástica hereditária: a principal causa é o defeito enzimático na síntese de ALA sintetase, cujo gene está ligado ao cromossomo X. Anemia das doenças crônicas: se deve principalmente à deficiência na utilização de ferro, como ocorre nas infecções, inflamações e neoplasias. Talassemias: é um conjunto de situações clínicas e hematológicas que se caracterizam pelo desequilíbrio na síntese das globinas alfa e beta.

11 Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea
Lesão no tecido hematopoiético: idiopatica (anemia aplástica pura da série vermelha); ou por indução por drogas, radiações, compostos químicos e agentes infecciosos (anemia aplástica secundária ou pancitopênica) Substituição do tecido medular: se deve a infiltrações por células leucêmicas, linfomas, mieloma, câncer metastático e mielofibrose Hematopoiese inefetiva (insuficiente): principal causa ocorre por defeitos de proliferação e maturação da célula pluripotencial primitiva, ou célula tronco hematopoiética (anemias mielodisplásicas)

12 Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea
Diminuição do estímulo eritropoiético: deficiência de eritropoietina (insuficiência renal, anemia por doenças endócrinas e anemias por doenças crônicas) Anemia aplástica constitucional: anemias herdadas, do tipo autossômico recessivo (predisposição à insuficiência do tecido hematopoiético). Anemia de Fanconi (aplasia pancitopênica), de Diamond-Blackfan (aplasia pura da série vermelha), e aplástica familiar.

13 Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea
Anemia aplástica adquirida: afeta somente os eritrócitos, causada por agentes virais, e supressão imunológica (como a que ocorre no timoma). Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): doença da célula pluripotencial primitiva, produzindo eritrócitos, leucócitos e plaquetas anormais (glicosilfosfatidilinositol-GPI), causando hemólise induzida pela queda do pH sangüíneo.

14 Hemoglobinopatias & Talassemias
Anemia Associada com a Diminuição da Sobrevida dos Eritrócitos e Aumento da sua Destruição Anemia por defeitos na membrana: Esferocitose; Eliptocitose; Estomatocitose; Piropoiquilocitose; Acantocitose; Defeito lecitina – colesterol transferase; HPN (sensibilidade ao S.complemento) Enzimopatias hereditárias: def. Piruvato-quinase (PK) e Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G6PD) Hemoglobinopatias & Talassemias Anemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo Imune Anemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo Não-Imune

15 Anemia Secundária à Perda de Sangue
Se deve às hemorragias crônicas a agudas, cujo volume de sangue perdido induzirá o processo anêmico.

16 Anemias: Classificação Laboratorial
Normocíticas  VCM 82 – 98 fL  Normocíticas normocrômicas Microcíticas  VCM < 82 fL Microcíticas Hipocrômicas (def. ferro) Microciticas normocromicas (talassemia) Macrocíticas  VCM > 98 fL  Macrocíticas normocrômicas

17 Classificação Morfológica das Anemias
Microcítica hipocrômica Normocítica Normocrômica Macrocítica VCM < 82 fL VCM 82 – 98 fL VCM > 98 fL HCM < 27 pg CHCM < 31,6 HCM > 26 pg CHCM 31,6 – 34,9 HCM > 33 pg -Deficiência de ferro; -Talassemia (normocromica - eventualmente hipocromica) -Anemia de doença crônica (alguns casos); -Envenenamento por Pb; -Anemia Sideroblástica -Muitas anemias hemolíticas; -Após perda aguda de sangue; -Nefropatia -Deficiências mistas; -Insuficiência medular -Megaloblástica: deficiência de vit.B12 ou folato; -Não-megaloblástica: álcool, hepatopatia, mielodisplasia, anemia aplástica, etc

18 Classificação Fisiopatológica das anemias
Reticulócitos (sangue periférico): Diminuídos  anemia arregenerativa Aumentados  anemia regenerativa

19 Exames Laboratoriais obrigatórios para diagnóstico de Anemias
Hemograma (eritrócitos + leucócitos) Contagem de Reticulócitos Contagem de plaquetas

20 Anemias Hipocrômicas

21 1.1 Anemia por Deficiência de Ferro
Etiologia: Perda crônica de sangue Deficiência alimentar Aumento das necessidades (lactentes, adolescência, gravidez, lactação, menorragias excessivas)

22 Fatores que favorecem a absorção Fatores que diminuem a absorção
-Ferro heme, Fe++ -Ácidos (HCl, Vit.C), Agentes solubilizantes (açúcares, aa) -Hemocromatose hereditária (def. gene HFE) -Aumento de expressão de DMT-1 e ferroportina nos enterócitos duodenais -Fe inorgânico, Fe+++ -Álcalis (antiácido, secreções pancreáticas) -Agentes precipitantes -Excesso de ferro, -diminuição da eritropoese, -infecção, -chá, -diminuição da expressão de DMT-1 e ferroportina nos enterócitos duodenais

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24 Corte histológico de duodeno normal: vilosidades/papilas (ápice) e criptas (base)

25 Absorção de Ferro (Células apicais do epitélio duodenal)

26 Absorção de Ferro Controle da absorção do ferro (feedback)

27 Disponibilização de Ferro para a síntese de Hemoglobina

28 Regulação da liberação de Fe pelos macrófagos, hepatócitos e células duodenais (ferroportina)

29 Clínica da Anemia Ferropênica
Fraqueza muscular Palpitações perante pequenos esforços Indisposição Palidez de mucosas Coiloníquia e queilose angular (boca) característico

30 palidez e queilose angular
(deficiência de ferro) Coiloníquia  (deficiência de ferro)

31 Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)
Índices hematimétricos caem progressivamente (VCM, HCM e CHCM-posteriormente); Microcitose, hipocromia; Poiquilocitose: células-alvo, células em lápis (eliptócito hipocrômico) e em Lágrima; ↓ reticulócitos em relação ao grau de anemia; Contagem de Plaquetas pouco aumentada; Dimorfismo quando responde ao tratamento; Na def.concomitante de vit.B12  dimorfismo (macrocítica e microcítica hipocrômica)

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41 Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)
Outros exames: Ferro na Medula: Ausência de Fe nos depósitos (Mac) e eritroblastos em desenvolvimento Eritroblastos pequenos e tem falhas no citoplasma Ferro Sérico (↓) Capacidade Total de Ligação de Ferro (↑)

42 Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)
Outros exames diferenciais: Receptor de Transferrina Sérica (sTfR) ↑ na deficiência de ferro Normal na ausência de doença Crônica ou traço talassêmico ↑ quando há aumento da eritropoese Ferritina Sérica (Pequena fração circulante) ↓ na deficiência de ferro

43 Investigação da Deficiência de ferro:
Clínica Doença de von Willebrand; Perda gastrintestinal Sangue oculto Endoscopia Pesquisa de Ac contra glúten ou biópsia duodenal EPF Hematúria ou hemossiderinúria Radiografia do tórax

44 Tratamento da deficiência de Ferro
Fe++ via oral (sulfato ferroso): Corrigir a anemia e repor depósitos Hemoglobina deve elevar-se 2g/dL a cada 3 semanas Ferro via parenteral (ferro-sorbitol, hidróxido férrico de sucrose): Final da gravidez; Hemodiálise Quando via oral é ineficaz (doença de Crhon ativa) resposta semelhante à via oral, porém depósitos são refeitos com maior rapidez

45 Efeito do tratamento de reposição de ferro – dimorfismo eritrocitário
Nº hemácias Notar a população anterior com pico menor com VCM e número de hemácias menores. O pico maior é a população normal de hemácias (regeneração medular) VCM

46 1.2 ANEMIAS DE DOENÇAS CRÔNICAS

47 Anemia de doença crônica
Patogenia: diminuição da liberação de ferro dos macrófagos para o plasma; diminuição da sobrevida eritrocitária; e resposta inadequada à eritropoetina causa: níveis elevados de IL-1, IL-6 e TNF  elevação de Hepcidina. Tratamento: tratar a doença de base; transfusão sanguínea em casos avançados

48 Causas de Anemia de Doenças Crônicas
Doenças Inflamatórias crônicas Infecções: abcesso pulmonar, TB, osteomielite, pneumonia, endocardite bacteriana, leishmaniose Não-infecciosa: artrite reumatóide, LES, doenças do tecido conectivo, sarcoidose, Doença de Crohn Doenças malignas Carcinoma, linfoma, sarcoma

49 Eritrograma: esfregaço sanguíneo e índices
Indices normocrômicos, normocíticos ou levemente hipocrômicos (VCM raramente <75 fL) Anemia leve e não progressiva (Hb raramente < 9 g/dL) Ferro sérico e CTLF diminuídos Níveis de sTfR normais Ferritina sérica normal ou alta Depósitos normais de Fe na Medula óssea, mas nos eritroblastos está diminuído.

50 1.3 Anemia Sideroblástica
Anemia refratária com células hipocrômicas no sangue periférico e aumento dos depósitos de ferro na M.O. Mutações em enzimas que participam da síntese do Heme. Mais comuns: sintetase do ácido δ-aminolevulínico (ALA-S) – cromossomo X.

51 Classificação de Anemia Sideroblástica
Hereditária Geralmente ocorre em homens, transmitida por mulheres, também ocorre raramente em mulheres. Adquirida Primária: Mielodisplasia (anemia refratária com sideroblastos em anel) Secundária: - Formação de sideroblastos em anel com presença de outras doenças: outros tipos de mielodisplasia, mielofibrose, leucemia mielóide, mieloma - Drogas, p.e. tuberculostáticos (isoniazida, cicloserina), álcool, chumbo - Outras doenças benignas, p.e. anemia hemolítica, anemia megaloblástica, má-absorção, artrite reumatóide.

52 Tratamento da Anemia Sideroblástica
Piridoxal-6-fosfato (cofator da ALA-S), nos tipos hereditários. Eritropoetina na forma adquirida primária Transfusões em casos mais graves

53 Diagnóstico da Anemia Sideroblástica: biópsia de M. O
Diagnóstico da Anemia Sideroblástica: biópsia de M.O. com pelo menos 15% de Eritroblastos em anel

54 Intoxicação por Chumbo
Inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos Interfere na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina-5’-nucleotidase, causando acúmulo de RNA desnaturado nos eritrócitos  pontilhado basófilo

55 Eritrograma na intoxicação por chumbo:
Anemia com hipocromia ou predominantemente hemolítica (esferócitos e esquisócitos) Pontilhado basófilo (geralmente grosseiro) Sideroblastos em anel (m.o.) ↑ protoporfirina eritrocitária livre;

56 Pontilhado basófilo em esfregaço de paciente com intoxicação por chumbo

57 Causas de sobrecarga de ferro
Aumento da absorção de ferro Hemocromatose hereditária (primária) Eritropoese ineficaz (talassemia intermediária, anemia sideroblástica) Hepatopatia Crônica Aumento da Captação de ferro Siderose africana (dietética e genética) Transfusões repetidas de eritrócitos Siderose transfusional

58 Hemocromatose Hereditária
Doença autossômica recessiva do gene HFE A proteína HFE é responsável pela captação do ferro da transferrina, não ocorrendo, há baixa concentração de ferritina na célula da cripta  aumento da expressão da DMT-1  absorção excessiva de Fe++ Prevalência: 1 em 300 na população branca

59 Hemocromatose Hereditária
Patogenia: não há anemia; Há sobrecarga de Fe em cel.parenquimatosas Lesões hepáticas Distúrbios endócrinos, como diabetes e impotência Cardiopatia Pigmentação da pele Artropatia Manifestação: geralmente > 40 anos, sendo algumas mutações com doença manifestada antes dos 30 anos;

60 Hemocromatose Hereditária
Diagnóstico: ↓ CTLF (↑ saturação da transferrina), ↑ ferritina Exame para mutação de HFE (3 principais mutações) Biópsia hepática  verificar sobrecarga de ferro e dano hepático Tratamento: flebotomia  monitorada pelo CTLF (>50%), ferritina sérica, Fe sérico e testes funcionais dos órgãos.

61 Questões Anemias Microcíticas

62 Qual a característica geral do eritrograma nas anemias microcíticas (índices hematimétricos)?
Quais os exames laboratoriais que são úteis na confirmação e diferenciação de anemias microcíticas? Quais os exames se alteram na anemia ferropriva? Quais os exames se alteram na anemia Sideroblástica?

63 Qual a característica morfológica dos eritrogramas em casos de anemia por:
Deficiência de Ferro Doença Crônica Intoxicação por Chumbo