USO DE MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ

Absorção : tende a aumentar Via per oral aumento da progesterona: Motilidade intestinal diminuída fluxo sanguíneo gástrico e intestinal aumentados Administração via pulmonar Aumento débito cardíaco Aumento função pulmonar (50%) Hiperventilação Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado

Distribuição: tende a aumentar Ganho de peso : aumento da gordura e água corporais  impacto sobre Vd Expansão do volume plasmático (~50%), porém com hipoalbuminemia diluicional Fluxo sanguíneo uterino aumentado Volume líquido corporal aumentado (8l) 60% placenta/feto/liq aminiótico; 40% tec. Maternos Impacto maior para fármacos hidrofílicos e de baixo Vd

Ligação à proteínas plasmáticas : diminuição Hipoalbuminemia dilucional Volume plasmático > produção albumina Ocupação dos sítios de ligação Esteróides e hormônios placentários Diminuição da capacidade de ligação da albumina com aumento da fração livre de medicamentos ( mais um fator que proporciona aumento do Vd)

Metabolismo hepático de medicamentos : aumento ou diminuição Atividade enzimática CYP1A2  CYP3A Atividade de enzimas extrahepáticas  (colinesterase)

Clearance : tende a aumentar Hepático : aumento no metabolismo Renal (60-80% - aumento do fluxo plasmático)

Tendência : aumento da dose CONSEQUÊNCIA : diminuição da Concentração plasmática do fármaco Tendência : aumento da dose

NO FETO: Retenção de fármacos no tecido fetal Bases fracas (principalmente não ionizadas) e lipofílicas atravessam barreira placentária mais facilmente Após contato com pH fetal, bases fracas se ionizam Determinantes da transferência placentária: pH plasmático materno e fetal (fetal levemente mais ácido que o materno) Caráter lipofílico Grau de ionização das moléculas (polaridade)

Ligação a proteínas (fetal) Possibilidade de ligação de medicamentos a proteínas plasmáticas (feto < mãe) Albumina feto < mãe

Efeitos de medicamentos mais pronunciados e prolongados no feto – RAM por acúmulo de medicamentos nos diversos tecidos fetais Circulação fetal (~50% ) alcança diretamente o coração e cérebro (veia umbilical); Sistema hepático fetal após 7-8 semanas: imaturo, baixa atividade; Eliminação fetal de medicamentos primariamente por simples difusão para o compartimento materno;

Barreira hemato-encefálica 1- absorção materna alterada 2- aumento do vol. Plasmático materno 3- aumento fração não ligada do med 4- clearance hepático alterado 5-fluxo sanguíneo e taxa de filtr. Glomerular maternos aumentados 6- transferência placentária 7- metabolismo placentário possível 8- fluxo sang. Placentário 9 – pH sanguíneo materno-fetal 10- circulação fetal preferencial para coração e cérebro 11- barreira hematoencefálica fetal não desenvolvida 12- atividade enzimática hepática imatura 13- fração fármaco não ligado aumentada (1) TGI (2) Vol. Plasmático Mãe Med ligado (3) Med não-ligado (4) (5) RINS FÍGADO Placenta (6,7,8,9) (10) (10) Feto CORAÇÃO CÉREBRO Barreira hemato-encefálica Med ligado FÍGADO (12) (13) (11) Med não-ligado Metabólitos

RELEVÂNCIA CLÍNICA

Fenitoína Liga-se ~ 90% às proteínas plasmáticas Gravidez: Vol plasmático aumentado =  Cp Ligação à prot plasm diminuída e clearance aumentado =  Cp  Ligação a prot plasm = [livre] = disponibilidade para biotransformação Médicos aumento dose (650mg/dia - 1300 mg/dia) Dose maior =  quantidade de medicamento disponível para transpor a barreira placentária Possibilidade : síndrome hidantoínica fetal

EFEITO TERATOGÊNICO DO VALPROATO DE SÓDIO (anticonvulsivante)

Fármacos na gravidez - Categorias Categoria A - Estudos em humanos não demonstram risco, possibilidade de dano ao feto remota. Cefalosporinas / nistatina / penicilinas Categoria B - Estudos em animais não demonstram risco ou aparecem efeitos adversos não confirmados em humanos. Anfotericina B / etambutol / carbamazepina/ primidona

Fármacos na gravidez - Categorias Categoria C - Estudos em animais revelam efeitos embriotóxicos ou teratogênicos e não há estudos controlados em humanos.Risco potencial ao feto gentamicina / amicacina / fenitoína/ ácido valpróico Categoria X- Estudos em animais revelam efeitos teratogênicos ou estudos em humanos riscos, ou ambos. Fármaco contraindicado na gravidez. Tetraciclinas / Amantadina (antiviral)

PERÍODO DA EXPOSIÇÃO X EFEITOS Embrionário - Pré-implantação até a terceira semana “ tudo ou nada” terceira até a oitava semana teratogênese Fetal - oitava semana até o nascimento alterações de função menores alterações morfológicas