INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

L. C., ♀, 39 anos idade, empregada dom é stica Motivo de consulta – c ó licas abdominais, v ó mitos e diarreia l í quida com dejec ç ões m ú ltiplas por dia, desde h á 2 dias. Ingestão de cogumelos 3 dias antes Antecedentes pessoais – irrelevantes Exame objectivo – Consciente, colaborante, sem sinais de desidrata ç ão nem icter í cia. – Pulso: 88 ppm, TA= mmHg – ACP normal – Palpa ç ão do Abd ó men – hepatomegalia ligeiramente dolorosa e mole (eixo hep á tico ± 15 cm) – Não se palpa ba ç o Caso Clínico

Hemoglobina 11g/dL >12,5 VGM Plaquetas /mm 3 > Leuc ó citos /mm AST 716 U/L <35 ALT U/L <40 Taxa de protrombina < 10% Ureia 7,2 mmol/L <7,1 Creatinina 92 μmol/L <133 Na mmol/L K + 3,5 mmoll/L 3,5-5 Cl - 95 mmol/L Caso Clínico Exames Laboratoriais

Maioria de casos de óbito por ingestão de cogumelos Toxinas termo-estáveis octapeptídicas bicíclicas ( Faloidina e Amanotoxina ) Faloidina ou falotoxina (acção rápida, dose letal: 0,2mg/kg) Responsável pelos sintomas iniciais GI da intoxicação, induzindo alterações da membrana do hepatócito e morte celular ↓ tensão de O 2 Lesão hepatocelular (zona 3) Amanotoxina (acção lenta, dose letal: 0,1mg/kg) Interfere na transcrição do ADN: liga-se à polimerase II ARN do núcleo dos hepatócitos, bloqueando a síntese de proteínas  necrose celular Dose Baixa: lesão predominantemente renal Alta: lesão hepatocelular (-amanitina) Amanita Phalloides ou Capuz da morte Intoxicação

1º Período de latência 5 a 20 horas 2º Sintomas GI intensos Diarreia aquosa Abdominalgias Vómitos (oligúria, choque, cianose) 3º Período sem sintomas 12 a 24 horas 4º Falência hepato-renal 48 horas Amanita Phalloides Clínica da Intoxicação Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte

Evolução de sintomas e sinais num período < 3 meses Prevalência de sintomas e sinais num período < 6 meses Tipo depende do período entre o aparecimento de icterícia e o desenvolvimento de encefalopatia –Hiperaguda: < 7 dias –Aguda: 8 a 28 dias –Subaguda: 5 a 12 semanas Hepatopatia Aguda Clínica

– Intrínseca ou Esperada : paracetamol, tetracloreto de carbono - dose-dependente - susceptibilidade individual dependente de factores genéticos – Idiossincrática ou Imprevisível : halotano, clorpromazina, isoniazida - dependente de factores individuais: - metabolização - desenvolvimento da resposta imune - Síndrome de Reye - Esteatose hepática microvesicular - Aspirina em crianças < 12 anos e síndrome febril viral - Relação causal ainda não demonstrada Hepatopatia Induzida por Fármacos

Radicais livres de O 2 Lesão de macromoléculas Lesões do ADN Clivagens polissacáridos Peroxidação lipídica Inactivação: – Proteínas – Enzimas – Receptores – Transportes Hepatopatia Induzida por Fármacos

Hepatites A e E Hepatites B e C Hepatite D Vírus Epstein-Barr Citamegalovírus – Infecção aguda  infecção crónica – infecção concomitante pelo vírus B Insuficiência Hepática Aguda Virais

Hepatites Agudas Virais Inflamação do parênquima hepático Diagnóstico diferencial através de testes específicos

Picornavirus (RNA) Transmissão fecal-oral Incubação – 1 mês (replicação viral lenta) Factores de virulência – cápside – contagioso em fase pré e pós-sintomática Patogenicidade – células NK e T citotóxicas indução por anticorpos, complemento e IFN- Prevenção – saneamento básico higiene pessoal vacinação Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%) Hepatite A

Hepadnavirus (DNA) Transmissão – via sanguínea, sexual, parto Factores de virulência resistência a desinfectantes / esterilizantes desenvolvimento insidioso e assintomático da infecção Patogénese Contacto com HBV Infecção Replicação Viral (hepatotropismo) Libertação de antigénios HBs, HBc, HBe IFN-  Expressão MHC Apresentação de antigénios HBV ao sistema imune Activação citotóxicas células T Destruição de hepatócitos Fase assintomática Fase sintomática Hepatite B

Depende: – capacidade de desenvolver resposta imune contra o vírus -  na hepatite aguda, necrose hepática maciça, reversível -  necrose pouco extensa, permanência da infecção, progressão para hepatite crónica. - Complicações: cirrose, hepatocarcinoma – Infecção concomitante com agente  (HDV) - hepatite fulminante, potencialmente mortal Hepatite B Resolução

Dependentes da etiologia Sintomas e sinais frequentes Laboratório  Bilirrubina sérica (> 300 µmol/L  grave)  AST e ALT  Tempo de protrombina (medidor da gravidade) Hipoglicémia Hiponatrémia Hipomagnesémia Alcalose respiratória Acidose metabólica Hepatopatia Aguda Sintomas e Sinais

Fase inicial ­Anorexia ­Náuseas ­Vómitos ­Astenia ­Mal estar geral ­Artralgias ­Mialgias ­Cefaleias ­Fotofobia ­Faringite ­Tosse ­Sintomas gripais ­Febre – 38 a 39 ºC (hepatite A e E) Lesão hepática estabelecida ­Urina escura ­Fezes brancas ­Icterícia (+ tardia) ­Hepatomegália ­Dor hipocôndrio direito ­Encefalopatia Menor frequência ­Colestase - obstrução biliar extrahepática (raro) ­Esplenomegália ­Adenopatias cervicais Laboratório ­ AST e ALT (ALT>AST) ­ Bilirrubina ­Neutropenia e linfopenia transitórias, seguidas por linfocitose (com linfócitos atípicos) ­  globulina ­IgG e IgM aumentadas Hepatite Viral Aguda Sintomas e Sinais

Hipertensão intracraniana Hipoperfusão e lesão neurológica Edema citotóxico (tumefacção dos neurónios cerebrais) Alteração da neurotransmissão nos SNC e SNeuro-muscular, associada à [amónia] elevada no sangue Edema vasogénico (lesão da barreira hemato-encefálica) Insuficiência Hepática Aguda ENCEFALOPATIA

Astenia Icterícia Prurido Xantomas Síndrome de mal-absorção Laboratório Fosfatase alcalina e -glutamil transpeptidase aumentadas Défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, K) Insuficiência Hepática Aguda COLESTASE Sintomas e Sinais

s idade, empregada dom é stica Motivo de internamento – Homem de 47 anos, natural e residente em Mirandela, divorciado, desempregado, com h á bitos alco ó licos de 120 g/dia desde os 17 anos. – Aos 37 anos teve hematemeses, melenas (transfundido). – Aos 40 anos teve icter í cia, alt. Comportamento e personalidade, desorienta ç ão temporo-espacial e tremor involunt á rio das extremidades. – Aos 45 anos edemas dos membros inferiores, escroto e ascite. – Foi recentemente internado por hematemeses, melenas, equimoses, gengivorragias, epist á xis, ascite, icter í cia e olig ú ria. – Exame objectivo: hepatomegalia, aranhas vasculares, ginecomastia e eritema palmar. Exame objectivo Caso Clínico

GV /uL > VGM TP 29/11,5 seg 12/11,5 Leuc ó citos /mm AST 275U/L <35 ALT 85 U/L <40 Bilirrubina Total10,8 mg/dl <1,2 Fosfatase alcalina 180 U/L (20-90) Gamaglobulinas 2,4 g/dl <1,6 Creatinina 10 mg/dl <1,2 Anticorpos Anti-VHC Positivos Caso Clínico Exames Laboratoriais

s idade, empregada dom é stica Motivo de internamento – Ao 15° dia de internamento veio a falecer. – A autopsia revelou cirrose micronodular e n ó dulo de carcinoma hepatocelular (hepatoma). Exame objectivo Caso Clínico

Doença hepática alcoólica Cirrose Carcinoma hepatocelular

BEBIDAS ALCOÓLICAS etanol congéneres metanol butanol aldeídos ésteres fenóis histamina taninos ferro chumbo cobalto …

ABSORÇÃO METABOLIZAÇÃO GÁSTRICA desidrogenase do álcool (H>M)

DISTRIBUIÇÃO EXCREÇÃO 2-10% ar expirado suor urina

ETANOL 1g  1,25 ml

10 g etanol (7-11 g) 340 ml115 ml 43 ml QUANTIFICA Ç ÃO DO ETANOL NAS BEBIDAS ALCO Ó LICAS

METABOLIZAÇÃO ETANOL ACETALDEÍDO ACETATO ± 10 g/h

400 mg/dl 20 mg/dl ALCOOLEMIA mg/dl Alterações cognitivas, comportamentais e psicomotoras Narcose induzida pelo álcool Morte

Tolerância Estão descritos casos de pessoas vigis com alcoolemia de 600 mg/dl !

Tolerância Capacidade de lidar eficazmente com doses progressivamente maiores da substância Tolerância farmacocinética Tolerância comportamental Tolerância farmacodinâmica ou celular Aprendizagem Indução da ADH e do sistema MEOS Adaptação celular

METABOLISMO DO ETANOL ETANOL (CH 3 CH 2 OH) ACETALDEÍDO (CH 3 CHO) ACETATO NAD + NADH ADH NAD + NADH ALD H NADPH, O 2 NADP, O 2 -, H 2 O 2 MEOS (CYP 2E1) H2O2H2O2 H2OH2O CAT O2O2 O 2 -, H 2 O 2 XO O2O2 O 2 -, H 2 O 2 AO ATPAMP Acetil tiocinase CoA ACETIL- CoA

MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS GERAIS CONSUMO EXCESSIVO DE BEBIDAS ALCOÓLICAS ETANOL MÁ NUTRIÇÃO PRIMÁRIA CONGÉNERE S MÁ NUTRIÇÃO SECUNDÁRIA Interferências Sinergismos Antagonismos EFEITOS PRÓPRI OS INDUÇÃO DOS SISTEMAS MICROSSÓMICOS DE OXIDAÇÃO VIAS NÃO OXIDATIVAS (→etilésteres de ác. gordos) ACETALDEÍD O NADH R * O 2 * ENDOTOXINA CITOCINAS (IL1, FNT, IL6, IL8...) EFEITOS DIRECTOS (membranas)

HEPATOMEGALIA ICTERÍCIA ASCITE EDEMAS *ERITEMA PALMAR *ANGIOMAS AUMENTO DAS PARÓTIDAS AUMENTO DAS GLÂNDULAS LACRIMAIS CLUBBING ESPLENOMEGALIA DIMINUIÇÃO DO TECIDO MUSCULAR *ALOPÉCIA GINECOMASTIA *ATROFIA TESTICULAR SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

ALCOOLISMO SEMIÓTICA CLÍNICA HEPATOMEGALIA  A hepatomegalia mede-se pela distância vertical em centímetros entre a zona de transição do timpanismo e macissez na superfície anterior do tórax e o bordo inferior do fígado (em inspiração profunda).

Exame abdominal com fígado palpável 5 cm abaixo do rebordo costal direito, consistência aumentada, bordo rombo Método de palpação do fígado: Para palpar o bordo hepático colocar os dedos logo abaixo da margem costal e pressionar com firmeza. Pedir ao doente que inspire profundamente. Pode sentir-se o bordo hepático contra os nosso dedos ou deslizar sob a nossa mão na expiração. Um fígado normal não é doloroso.

Doença hepática alcoólica Esteatose (fígado gordo ) Esteato-hepatite alcoólica (ASH) (hepatite alcoólica) Fibrose hepática Cirrose

Doença hepática alcoólica Fígado gordo Esteatose Células hepáticas balonizadas e contendo vacúolos de gordura

Doença hepática alcoólica Esteato-hepatite alcoólica esteatose, inflamação acinar com neutrófilos e necrose megamitocôndrias CAB corpos hialinos de Mallory (CHM) AE1/AE3

Doença hepática alcoólica Fibrose hepática Esclerose perivenular e perissinusoidal e fibrose portal CAB

Doença hepática alcoólica Cirrose hemossiderose cirrose micronodular regeneração nodular e esteatose Tricrómio Perls

Doença hepática alcoólica Cirrose Carcinoma hepatocelular

Á LCOOL E CARCINOG É NESE  O etanol não parece ser um carcinogénio directo  O acetaldeído é mutagénico e pode actuar como promotor  Há congéneres que podem ter acção carcinogénica Efeitos indirectos  Activação de procarcinogénios  Penetração de carcinogénios nas mucosas (solvente)  Citotoxicidade e regeneração  Cirrose (regeneração - proliferação celular)  Carências nutricionais  Infecção pelos vírus das hepatites C e B  Imunossupressão  Alteração do metabolismo dos estrogénios  Alteração do metabolismo do ADN  Carência de vitamina A (aumento da degradação hepática de retinol)

SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

ESTÁDIO I a – Asterixis (+), desorientação intermitente e confusão ESTÁDIO II a – Asterixis (++), sonolência e comportamento alterado ESTÁDIO III a – Asterixis (+/-), estupor, mas responde a estímulos dolorosos ESTÁDIO IV a – Asterixis (-), coma, não responde a estímulos Asterixis é um tremor grosseiro, em adejo, que se demonstra mais facilmente nas mãos ESTÁDIOS CLÍNICOS DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

ASTERIXIS

DESCONHECIDA a – Amónia (fígado bypassado) b – Mercaptanos (metionina) c – Ácidos gordos de cadeia curta d – Fenóis e – GABA f – Octopamina g – Aminoácidos aromáticos h – Benzodiazepinas endógenas ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - PATOGÉNESE

1 AUMENTO DA SOBRECARGA DE SUBSTÂNCIAS AZOTADAS a – Hemorragia gastro-intestinal b – Excesso de proteínas na dieta c – Azotemia d - Obstipação 2 ALTERAÇÕES ELECTROLÍTICAS a – Hipocaliemia b – Alcalose c – Hipóxia d - Hipovolemia 3 MEDICAMENTOS a – Opióides, tranquilizantes, sedativos b - Diuréticos 4 DOENÇA VENO-OCLUSIVA (cirurgia, infecção) FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: EEG

ASCITE

Cirrose : - Hipoalbuminemia (diminuição da pressão oncótica plasmática) - Aumento da resistência vascular intra-hepática (aumento da pressão portal) - Aumento da drenagem linfática hepática - Diminuição do volume intravascular efectivo (diminuição da perfusão renal (Renina-angiotensina-aldosterona – retenção de Na+) ASCITE

HIPERTENSÃO PORTAL

VARIZES ESOFÁGICAS: ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA

HIPERTENSÃO PORTAL: CONSEQUÊNCIAS

GINECOMASTIA

TELANGIECTASIAS FACIAIS (spider naevi)  pequenos vasos arteriais a partir dos quais irradiam numerosos vasos dilatados, facilmente obliterados pela pressão  Constituem ESTIGMAS DE DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA juntamente com o eritema palmar, alts. do sistema piloso, alts. das unhas, dedos em baqueta de tambor, ginecomastia. ARANHA VASCULAR

TESTES DE FUNÇÃO/LESÃO HEPÁTICA

ICTERÍCIA

Pré-hepática Intra-hepática Pós-hepática Hepatopatias Colestase

Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (S. Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução ao fluxo biliar Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia – Deficiência da captação hepática - induzida por drogas - def. enzimática genética – S. Gilbert – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Colestase

Obstrução pré- hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia –Deficiência da captação hepática - induzida por noxas - def. enzimática genética – S. Gilbert

Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Obstrução intra-hepática Colestase

Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (Síndrome Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução fluxo biliar Obstrução pós-hepática Colestase

HIPERGAMAGLOBULINEMIA

1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica) a - Aguda b – Crónica 2 CIRROSE a - Alcoólica b - Pós-necrótica c - Biliar d - Hemocromatose e - Outras (D. Wilson, galactosemia, fibrose quística do pâncreas, deficiência de α1-antitripsina) CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

3 DOENÇAS INFILTRATIVAS a - Glicogénio b – Gordura C – Amilóide D – Linfoma/leucemia E - Granuloma 4 LESÕES OCUPANDO ESPAÇO a - Carcinoma hepatocelular b - Abcesso c - Quisto d - Gomas CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

5 DOENÇAS FUNCIONAIS ASSOCIADAS A ICTERICIA a - Gilbert b – Crigler-Najjar c – Dubin-Johnson e Rotor d – Colestases da gravidez e recorrente benigna CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

1 OBSTRUÇÃO BILIAR EXTRA-HEPÁTICA a - LITIASE b – ESTENOSE c – TUMOR 2 COLANGITE a – Séptica b – Cirrose biliar primária c – Colangite esclerosante d – Medicamentosa e - Tóxica CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA BILIAR

1 CIRROSE CARDÍACA E ESTASE PASSIVA CRÓNICA 2 TROMBOSE DA VEIA HEPÁTICA 3 TROMBOSE DA VEIA PORTA 4 MALFORMAÇÕES ARTERIOVENOSAS 5 DOENÇA VENO-OCLUSIVA CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA VASCULAR

SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

1 HEPATITE VIRAL (A, B, C, D, E, F) 2 ÁLCOOL 3 METABÓLICA a – Hemocromatose b – Doença de Wilson c – Deficiência de α1 antitripsina d – Fibrose quística e – Galactosemia f - Porfírias 4 DOENÇA BILIAR a – Obstrução biliar extra-hepática b – Obstrução biliar intra-hepática c – Cirrose biliar primária d – Colangite esclerosante primária CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

5 OBSTRUÇÃO DO FLUXO VENOSO a – Síndrome de Budd-Chiari b – Doença venosa-oclusiva c – Insuficiência cardíaca direita 6 FÁRMACOS, TOXINAS, DROGAS E QUÍMICOS 7 DOENÇAS IMUNOLÓGICAS a – Hepatite auto-imune 8 OUTRAS a – Sarcoidose b – Neoplasias primárias ou metastáticas c – Criptogénica CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

METABOLISMO DOS GLÍCIDOS a – Metabolismo da glicose diminuído (Hiperglicemia) b – Perturbações da neoglicogénese e da glicogenólise (Hipoglicemia) METABOLISMO DOS LÍPIDOS a – Défice de LCAT (Hipocolesterolemia) b – Síntese e reabsorção de sais biliares (Esteatorreia) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICAS DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

METABOLISMO PROTEICO a – Aumento da amoníaco plasmático (encefalopatia) b – Aumento plasmático de aminoácidos aromáticos (alcalose metabólica) c – Aumento de falsos neurotransmissores (encefalopatia) d – Aumento de neurotransmissores inibidores (serotonina e GANBA) (encefalopatia) e – Hipoalbuminemia (edemas e ascite) f – Deficiente síntese de factores da coagulação dependentes da vitamina K : II, VII, IX e X (Diátese hemorrágica) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

FUNÇÃO BILIAR a – Conjugação ou eliminação da bilirrubina (icterícia) b – Fluxo biliar (colestase intra-hepática) (prurido) METABOLISMO HIDROSSALINO a – Retenção de sódio e água (edemas, ascite, hidrotórax) METABOLISMO HORMONAL a – Aumento dos níveis de estrogénios (ginecomastia, eritema palmar, aranhas vasculares) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Lenta Perda de tecido hepático  capacidade de regeneração acentuada. Lesões contínuas  podem originar processo de regeneração patológico grave  Cirrose. Mediadores químicos envolvidos – Hepatic Growth Factor (HGF ou factor de crescimento hepático) – TGF- Hepatopatia Regeneração