Contra Indicações e Eventos Adversos Marcelo Rodrigues Cabrini Doutor – Urologia – EPM - UNIFESP Fellow de Medicina Sexual – Johns Hopkins Hospital TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL

Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que: Nos últimos 2 anos: Sem conflito de interesses

TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL SUCESSO > 62% - Qualquer forma de TRT - altos índices de satisfação - aumento da atenção da mídia PRESCRIÇÕES a 2011 (EUA) testes de testosterona total 39,6 / PA 170 / PA TRT 20,2 / PA 75,7 / PA (Kovac JR. J Sex Med 2014;11:553–562) (Layton JB. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:835–42) TERAPIA ANTI – ENVELHECIMENTO 2013 – US$2.4 bilhões TERAPIA ANTI – ENVELHECIMENTO 2013 – US$2.4 bilhões

Testosterona suficiente - níveis fisiológicos Evitar picos e depressões nos níveis melhorar a qualidade de vida: - sensação de bem-estar geral - função sexual - composição corporal - força e massa muscular - densidade mineral óssea. TRH - OBJETIVOS

ASSOCIAÇÃO HIPOGONADISMO OBESIDADE HAS DISLIPIDEMIA RESISTÊNCIA INSULINA RESISTÊNCIA INSULINA SÍNDROME METABÓLICA SÍNDROME METABÓLICA Associação Bilateral Deficiência Androgênica - causa? / associação? / fator de proteção (Corona, G. World J Mens Health 31: 103–125) (Grech A. Ther Adv Drug Saf 2014, Vol. 5(5) 190–200) (Traish AM. J Androl 2009; 30(1) 23-32)

HIPOGONADISMO OBESIDADE HAS DISLIPIDEMIA RESISTÊNCIA INSULINA RESISTÊNCIA INSULINA SÍNDROME METABÓLICA SÍNDROME METABÓLICA Deficiência Androgênica - causa? / associação? / fator de proteção (Corona, G. World J Mens Health 31: 103–125) (Grech A. Ther Adv Drug Saf 2014, Vol. 5(5) 190–200) (Traish AM. J Androl 2009; 30(1) 23-32) Homens com deficiência androgênica - susceptíveis de ter saúde menos favoráveis Podem ser mais susceptíveis aos efeitos adversos potenciais associados com TRT Homens com deficiência androgênica - susceptíveis de ter saúde menos favoráveis Podem ser mais susceptíveis aos efeitos adversos potenciais associados com TRT (Bhasin, S. J Clin Endocrinol Metab 95: 2536–2559) ASSOCIAÇÃO

TRH – EFEITOS COLATERAIS NÍVEIS SUPRA FISIOLÓGICOS: a)Ginecomastia b)Infertilidade c)Policitemia d)Apneia obstrutiva do sono (AOS) e)Patologias prostáticas f)Pele e anexos RELACIONADOS COM A FORMA FARMACÊUTICA

TRH – CONTRA-INDICAÇÕES RISCO BENEFÍCIO

TRH – AVALIAÇÃO INICIAL PRÉ REQUISITOS – ABSOLUTOS: -Diagnóstico claro -Discussão com paciente -Identificar fatores – risco aumentado da TRH -Opções de tratamento -Avaliação de resultados e EFEITOS COLATERAIS 1 ano - 3 / 6 / 12m Após - anualmente (Dean JD. J Sex Med 2015;12:1660–1686 ) (Consenso Latino-Americano sobre DAEM )

TRH – FOLLOW UP LABORATORIAL: -Testosterona total / PSA -Hematócrito / Perfil lipídico -Função hepático - 17-alfa alquiladas – NÃO RECOMENDADO - (NE-4) HISTÓRIA CLÍNICA EXAME FÍSICO: -Pêlos / peso / IMC / cintura -EDR (Dean JD. J Sex Med 2015;12:1660–1686 ) (Consenso Latino-Americano sobre DAEM )

TRH – PRÓSTATA "O câncer da próstata é hormônio responsivo” Crescimento prostático - Testosterona (Charles Huggins, Nobel, 1966)

-Homens saudáveis - T suprafisiológica por 40 sem Nenhum aumento no volume da próstata / PSA -Estudo prospectivo – CaP vs controles Não há relação entre nível de T e CaP -Grupo de homens – Injeção T 2x/sem – 6 meses Dose de T intraprostática - INALTERADA (Cooper CS. J Urol 1998;159:441–3 ) (Roddam AW. J Natl Cancer Inst 2008;100:170–83) (Marks LS. JAMA 2006;296: 2351–61) TRH – PRÓSTATA

Retrospectivo homens – hipogonadismo - TRH PSA 4ng/ml (J Urol. Vol. 190, , November 2013 ) 45% - ± 3 31,7% - melhora de > 3 TRH não piora LUTS em homens com hipogonadismo Muitos homens - melhora na LUTS com alterações mínimas na PSA TRH não piora LUTS em homens com hipogonadismo Muitos homens - melhora na LUTS com alterações mínimas na PSA

TRH – PRÓSTATA Prospectivo – Testosterona Gel vs Placebo

999 homens – hipogonadismo – 750 – TRH vs controle Follow up – 3 / 6 / 12 / 24 / 36 meses Biópsias positivas: TRH: 37,5% vs CONTROLE: 37% IPSS – NÃO HOUVE DIFERENÇA IPSS esvaziamento: NÃO HOUVE DIFERENÇA IPSS armazenamento: MELHORA - TRH Biópsias positivas: TRH: 37,5% vs CONTROLE: 37% IPSS – NÃO HOUVE DIFERENÇA IPSS esvaziamento: NÃO HOUVE DIFERENÇA IPSS armazenamento: MELHORA - TRH (BJU Int Jul 13) TRH – PRÓSTATA

RECOMENDAÇÕES HPB / OBSTRUÇÃO INFRA-VESICAL TRH – Não está associada a piora dos sintomas Seguimento deve ser feito – da mesma maneira (NE-3b) 1 TRH – Não está associada a piora dos sintomas Seguimento deve ser feito – da mesma maneira (NE-3b) 1 1.(ISSM Guidelines on TD in Adult Men. J Sex Med 2015;12:1660–1686 ) Aumento PSA > 1,4 ng/ml – dentro de 12m 1 Aumento PSA > 0,5 ng/ml – ano - BIÓPSIA (NE-1) 2 Aumento PSA > 1,4 ng/ml – dentro de 12m 1 Aumento PSA > 0,5 ng/ml – ano - BIÓPSIA (NE-1) 2 2. (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) PSA TRH – PRÓSTATA

RECOMENDAÇÕES CÂNCER DE PRÓSTATA TRT está CONTRA-INDICADA em homens com diagnóstico presuntivo ou evidência clínica de câncer de próstata (NE-2) (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) TRH – PRÓSTATA

TRH – ERITROCITOSE / POLICITEMIA -Hb> Ht> 52% TESTOSTERONA ESTRADIOL  Hepcidina  utilização de FERRO PROLIFERAÇÃO DE ERITRÓCIRTOS  EPO Estimulação da Medula Óssea Aromatase (Adaptado de Bachman E. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014;69:725–35)

Hb e HCT meses – platô Hb e HCT meses após o término -TRT -maior risco - início da terapia -Não é associado com a duração do tratamento RISCO - 315% maior VS controle - TRH injetável – 40% - TRH transdérmica – 5-10% maior risco – INJETÁVEIS – maior flutuação (Jones Jr, SD. Sex Med Rev 2015;3:101–112) (Rhoden EL. N Engl J Med 2004;350:482–92) TRH – ERITROCITOSE / POLICITEMIA

Eritrocitose X TEV? – controverso -prejudicial - pacientes com DAC - viscosidade do sangue - Não há ECR - RESULTADOS INCONCLUSIVOS FDA - fabricantes de testosterona incluam - aviso Testosterona pode aumentar o risco de TEV (relatório 19/06/2014 – FDA) (Rhoden EL. N Engl J Med 2004;350:482–92) Basaria. Drugs Aging 1999, 15:131–42 TRH – ERITROCITOSE / POLICITEMIA

RECOMENDAÇÕES: Fatores de risco para distúrbios vaso-oclusivos (DM tipo II, DLP, obesidade, tabagismo) discutir - TIPO de reposição Avaliar o estado hematológico prévio HMG – inicial (se HT> 47% – reconsiderar) se HT>54% - SUSPENDER (Jones Jr, SD. Sex Med Rev 2015;3:101–112) (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) TRH – ERITROCITOSE / POLICITEMIA

TRH – APNÉIA DO SONO - Associação – CONTROVERSA -SONO modula – SIST ENDÓCRINO -TESTOSTERONA altera o controle central da RESPIRAÇÃO (Andersen ML. Brain Research 2011;1416:80-104) (Liu PY. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8): )

40% homens com apnéia – HIPOGONÁDICOS TESTOSTERONA – mais grave a APNÉIA (Melehan KL. Andrology, 2016, 4, 55–61 ) 67 homens – obesos – APNEIA grave (não tratada) TEST – 18 sem – polissonografia com 0 / 7 / 18 sem - Piora da saturação de O 2 - Aumento – sono em hipóxia Até 7 sem – MELHORA após 18 sem TRH – APNÉIA DO SONO

RECOMENDAÇÃO: Homens com apneia do sono obstrutiva, grave e não tratada - não devem iniciar a TRH até que a comorbidade seja convenientemente corrigida (NE-4) (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) (Seftel AD, Mayo Clin Proc. 2015;90(8): ) TRH – APNÉIA DO SONO

TRH – GINECOMASTIA - Desbalanço – TESTOSTERONA x ESTRADIOL - aumento de volume ou dor mamária - 5,71% (J Clin Endocrinol Metab 84: 3469–3478, 1999) TESTOSTERONA ESTRADIOL AROMATASE + frequente – ÉSTERES DE TESTOSTERONA (Permpogkosol S. J Sex Med 2010;7: )

RECOMENDAÇÃO: Contra-indicação relativa em homens com ou que venham a desenvolver ginecomastia (NE-4) a) interrogar sobre a região mamilar e examiná-la previamente à indicação b) monitoramento periódico da região mamilar TRATAMENTO: - diminuição da dose - exérese cirúrgica (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) TRH – GINECOMASTIA

TRH – CÂNCER DE MAMA Sem fortes evidências Observacional – 17 homens – TRH > 10 anos – 2 casos Possível associação - CÂNCER DE MAMA e TRH longo tempo - Aromatização da testosterona em estradiol E2 RECOMENDAÇÃO: Diagnóstico presuntivo ou comprovado de câncer de mama masculino – CONTRA-INDICAÇÃO clássica - TRT (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) (Breast Cancer Res Treat Apr;96(3): )

TRH – INFERTILIDADE TRH – TESTOSTERONA EXÓGENA TESTOSTERONA Supressão – espermatogenese - 10 sem (Wiehle R. BJU Int 2013;112:1188–200) - Reversível – 6 a 18 m

RECOMENDAÇÃO: Situação de fertilidade, as possíveis aspirações e o exame genital completo Homens que desejam preservar a fertilidade não devem ser submetidos a TRT (NE-2) Opção – Gonadotrofinas e bloqueadores - Aromatase (Consenso Latino-Americano sobre DAEM ) TRH – INFERTILIDADE

TRH – PELE - Acne (8,57%) -Prurido (10%) -Aumento dos pelos -Sudorese profusa -Aceleramento da alopecia androgênica (Permpogkosol S. J Sex Med 2010;7: ) (Bagatell CJ. N Engl J Med 1996;334:707-14)

TRH – EFEITOS ADVERSOS POR TIPO MEDICAÇÕES ORAIS: -Desuso -17-alfa alquiladas - HEPATOTOXICIDADE TRANSDÉRMICAS: -Irritação da pele (1,4%) -Transferência (Consenso Latino-Americano sobre DAEM )

TRH – CONCLUSÕES -Potencial melhora da qualidade de vida -SEGURA – maioria dos homens -Avaliação do paciente – MANDATÓRIA -Minimizar os riscos de EFEITOS ADVERSOS Cautela - TRT para homens com múltiplas comorbidades Utilizar decisão compartilhada com o consentimento informado Riscos x Benefícios