Anestésicos Venosos Lyvia Gomes

Introdução Anestésicos venosos Objetivos clássicos da anestesia Inconsciência Analgesia Relaxamento muscular

Introduzido na prática clínica no final da década de 80 Anestésicos venosos Propofol Introduzido na prática clínica no final da década de 80 Passou a ser bastante utilizado – fármaco de extrema eficiência Hipnose e sedação Despertar isento de efeitos residuais Propriedades antieméticas

Propofol Anestésicos venosos Anestésico venoso com perfil farmacológico mais adaptado à administração por infusão contínua

Características físico-químicas 2,3-diisopropilfenol Propofol Características físico-químicas 2,3-diisopropilfenol Alcalifenol com propriedades hipnóticas Insolúvel em solução aquosa Preparado em solução a 1% em emulsão leitosa branca : 10% de óleo de soja, 2,25% de glicerol e 1,2% de fosfato purificado de ovos ↑↑↑ lipossolúvel

Propofol

Propofol Características físico-químicas Ph de 7,0 Pode ser diluído em solução glicosada a 5% ou salina a 0,9% Ausência de substâncias bactericidas ou bacteriostáticas Algumas preparações: edetato dissódico(EDTA) Outras: Metabisulfito

Propofol Apresentação Seringas de 50 mL Frascos/Ampolas 20mL Frascos/Ampolas 50 ou 100mL Solução: 1% e 2% Bombas de infusão: infusão alvo-controlada

Exato mecanismo de ação permanece não totalmente compreendido Propofol Mecanismo de Ação Exato mecanismo de ação permanece não totalmente compreendido Inibição da neurotransmissão de atividade excitatória Ativação da neurotransmissão inibitória Algumas pesquisas propõem também inibição da atividade de receptores colinérgicos

Propofol Farmacocinética Rápido declínio da concentração sanguínea e cerebral → após dose única em bolus Extensa distribuição e rápida eliminação ↑↑↑ lipofílico → extensivamente distribuído tec. bem perfundidos →redistribuído tec. menos perfundidos

Propofol

A farmacocinética de eliminação: - Modelo bi-compartimental: Propofol Farmacocinética A farmacocinética de eliminação: - Modelo bi-compartimental: t1/2β = 1 até 3hs - Modelo tri-compartimental: t1/2β = 3 até 6hs

Pode ser descrito por um modelo tricompartimental aberto: Propofol Farmacocinética Pode ser descrito por um modelo tricompartimental aberto: - 1ªfase: distribuição muito rápida (1/2 vida distrib 2-4 min) - 2ªfase: rápida eliminação (1/2 vida 30-60min) - 3ªfase: mais lenta, representa a redistribuição para tec. menos perfundidos

Propofol Farmacocinética Extensamente metabolizado no fígado e metabólitos são eliminados pela urina Infusão contínua oferece mais vantagens Infusão bem conduzida → despertar ocorre em 5 a 15 minutos após o término da infusão

Otimizar a administração deste fármaco Propofol Farmacocinética Otimizar a administração deste fármaco Criaram equipamentos que atingem uma concentração plasmática alvo baseada na farmacocinética do propofol e em fatores que sabidamente influenciam nesta, como idade e peso Hipnose: 2 a 6 µg.ml / Sedação: 0,5 a 1,5 µg.ml

Propofol

Propofol

Propofol Efeitos Sistêmicos Cardiovasculares ↓↓ da pressão arterial → 2µg.Kg → ↓↓ PA em torno 30% Causa principal: ↓↓ da RVP Atenção: pacientes hipovolêmicos, idosos, cardiopatas Associado com opióides → proteção aumento da atividade simpática

Propofol Efeitos Sistêmicos Respiratórios Profundo depressor respiratório: apnéia, ↓volume corrente, ↓CRF ↓↓ reflexo de vias aéreas → agente de escolha para introdução ML Indutor eficaz em asmáticos

Propofol Efeitos Sistêmicos Hepáticos e Renais Não causa causa aumento de enzimas hepáticas Também não altera função renal

Sistema Nervoso Central Propofol Efeitos Sistêmicos Sistema Nervoso Central Causa depressão dose-dependente do sistema nervoso central ↓↓ FSC em até 51% ↓↓ consumo metabólico em até 36% ↓↓ PIC Muito utilizado em neuroanestesia

Propofol Uso em idosos A diminuição do compartimento central destes pacientes faz com que doses menores de indução sejam necessárias nesta população de pacientes (1,25 - 2,25 mg.kg)

Propofol Uso em crianças Por apresentarem um maior volume de distribuição a dose de indução em crianças é maior do que em adultos Crianças acima de 3 anos Dose (1,6 a 3mg/Kg)

Propofol Uso Clínico Indução e manutenção de anestesia geral (balanceada ou AVT) Sedação para cirurgia Sedação em UTI

Propofol Uso e doses de propofol Indução de anestesia 1-2,5mg.kg, ↓a partir de 50 a geral Manutenção 80-150µg.kg.min com N20 ou opióides Sedação 10-50µg.kg.min

Etomidato Considerações Gerais Foi sintetizado em 1964 por Paul Janssen na Bélgica 1983 foi aprovado para uso clínico nos EUA → estudo retrospectivo de 4 anos mostrou aumento da mortalidade do etomidato de 25 para 44% como sedativo em inf.cont. quando comparado aos benzodiazepínicos

Etomidato Considerações Gerais A causa das mortes foi infecção → supressão adrenocortical Atualmente é utilizado apenas como agente indutor anestésico

Etomidato Características Físico-químicas É um derivado imidazólico O núcleo imidazólico propicia hidrossolubilidade em pH ácido e lipossolubilidade em pH fisiológico A solução aquosa de etomidado é instável em pH fisiológico

Características Físico-química Etomidato Características Físico-química Solução 0,2% contendo propilenoglicol Compatível com todas as medicações intravenosas Estável a temperatura ambiente

↑↑ na condutância dos íons cloreto inibição pós-sináptica Etomidato Mecanismo de Ação Receptores GABA: ↓↓conc. do etomidado: potencializam o efeito do GABA nos recep. GABAA (Efeito modulador). ↓ ↑↑ na condutância dos íons cloreto inibição pós-sináptica

Etomidato Mecanismo de Ação Receptores GABA: ↑↑ conc. do etomidado: ativam diretamente o recep. GABAA (Efeito Ativador). Subunidades β2 e β3 são mais sensíveis Distribuição desigual do GABAA no SNC poderia explicar mioclonias

Etomidato Mecanismo de Ação

Etomidato Farmacocinética ½ vida de distribuição: 2,7min ½ vida de redistribuição: 29min ½ vida de eliminação: 2,9 a 5,3 horas 75% do fármaco ligado ás proteínas plasmáticas Hipoalbuminemia → ↑ fração ativa de etomidato no plasma

Etomidato Farmacocinética Metabolização rápida : Hidrólise do grupo éster; enzimas microssomais hepáticas; esterases Metabólito inativo: ácido carboxílico Excreção: 85% eliminado pela urina Doenças hepáticas ou renais: ↑ ↑potência do fármaco

Ações no SNC Hipnose Etomidato Dose 0,25mg.kg induz ao sono em 10 a 15 segundos Reduz PIC, não altera PAM e assim mantêm pressão de perfusão cerebral Normalização é mantida na indução e durante IOT Manutenção estabilidade → inf.cont. de etomidato 60µg.kg.min

Em doses equivalentes,causa menor depressão do que propofol Etomidato Ações no Sistema Respiratório Em doses equivalentes,causa menor depressão do que propofol Apnéia de curta duração, principalmente em pacientes pré-medicados Não altera tônus broncomotor,podendo ocorrer tosse ou soluços Não causa liberação de histamina

Boa estabilidade cardiovascular Etomidato Ações no Sistema Cardiovascular Boa estabilidade cardiovascular Doses clínicas convencionais (0,3mg/kg), alterações insignificantes na elevação do DC, e uma discreta diminuição na FC, RVS, e PA. Essa dose → efeito nitroglicerina na circulação coronariana Não sensibiliza o miocárdio ás catecolaminas

Etomidato Ações no Sistema Endócrino Etiologia da supressão supra-renal: Inibição dose-dependente e reversível da enzima 11-β-hidroxilase (11-deoxicortisol em cortisol) Ativid. Inibitória sobre 17-α-hidroxilase ↓↓ nas taxas do cortisol e aldosterona Supressão curto período (2-6hs após indução) Repercussão → infusão contínua por dias ou semanas.

Etomidato Ações no Sistema Endócrino Essa inibição enzimática causada pelo etomidato, parece estar relacionada com radicais livres originários da estrutura molecular desse agente, os quais se ligam ao citocromo P450

Etomidato Paraefeitos Alta incidência de náuseas e vômitos (30 a 40%) → aumentado quando em associação com opióides Flebites e tromboflebites Incidência variável de contrações tônico-clônicas ( 0 – 70%) →reduzidas em associação com BZD ou opióides

Etomidato Uso Clínico Pacientes com doença cardiovascular: Melhor estabilidade hemodinâmica em relação a outros anestésicos Hiperreatividade brônquica Hipertensão Intracraniana Perfil farmacocinético favorece infusão contínua

Benzodiazepínicos Fazem parte de um grupo de fármacos que atuam no sistema nervoso central,atenuando sua função, produzindo sonolência e calma. São amplamente utilizados na atualiadade.

Relaxantes musculares Anticonvulsivantes Benzodiazepínicos Sedativos Amnésicos Ansiolíticos Relaxantes musculares Anticonvulsivantes

Os três BZD utilizados em anestesia Benzodiazepínicos Os três BZD utilizados em anestesia São classificados de acordo com seu metabolismo e clearance: Curta duração: Midazolam Intermediária: Lorazepam Longa duração: Diazepam

Benzodiazepínicos 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92 Fármacos t1/2β(h) Clearance (L.min) Volume de distribuição (L.Kg) Ligação protéica (%) Diazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97 Lorazepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92 Midazolam 1,3-1,7 6,4-11 1,1-1,7 95

Mecanismo de Ação Benzodiazepínicos Ligações com receptores específicos relacionados ao GABA Agem como agonistas e ativam os receptores Promovendo abertura do canal de cloro e hiperpolarizando a membrana e tornando-a resistente à excitação neuronal,resultando em sua atividade - Ansiolítica/sedativa/anticonvulsivante

Benzodiazepínicos

Diazepam Sintetizado em 1959 Foi demonstrado em testes laboratoriais ter potência de 3 a 10 vezes maior que seu antecessor (clordiazepóxido) Recebeu o nome de Valium Foi comercializado a partir de 1963

Estrutura Química - CH3 no R1 Diazepam - =0 no R2 - -H no R3 - Cl no R7 - H no R2 Anel benzeno fundido ao composto benzodiazepínico

Vias de Administração: IV,IM, oral,retal(pediatria) Diazepam Farmacocinética Vias de Administração: IV,IM, oral,retal(pediatria) Retal( propilenoglicol a 50% em água) Alta solubilidade lipídica Meia vida superior a 24hs

Diazepam Farmacocinética Sofre metabolização sistema de oxirredutases do citocromo P-450 → nordiazepam→hidroxilado(oxazepam) e temazepam Estes produtos metabólicos são excretados via renal ↑ da idade { t1/2β aumenta clearance diminui

Efeito dose-dependente variando da sedação à hipnose Diazepam Farmacodinâmica Efeito dose-dependente variando da sedação à hipnose Não causa analgesia → amnésia anterógrada Efeito sobre a respiração também é dose dependente, cuidado especial extremos de idade, álcoolatras e hepatopatas Boa estabilidade cardiovascular

Como anticonvulsivante: Diazepam Doses Como anticonvulsivante: Eficácia comprovada nas doses de 5 a 10mg IV, podendo ser repetido a cada 15min, numa dose total máxima de 30mg.

Doses comumente usadas Diazepam Doses comumente usadas USO VIA DOSE PRÉ-MEDICAÇÃO ORAL 0,2-0,5MG.KG SEDAÇÃO IV 0,04-0,2MG.KG INDUÇÃO 0,3-0,6MG.KG

Midazolam Foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser Primeiro BZD hidrossolúvel para uso clínico Vastamente utilizado em anestesiologia e terapia intensiva

Estrutura Química Midazolam I A – Anel aril B – Anel benzeno D – Anel diazepínico I - Anel imidazólico - Incorporação do F no anel benzênico b B D B A

Midazolam Características Físico-Químicas Principal característica que o difere dos outros BZD: hidrossolubilidade Dispensa uso de propilenoglicol diminuindo incidência de flebites Preparado em solução aquosa sob forma de sal, tamponado em um pH de 3,5

Midazolam Características Físico-Químicas Torna-se lipossolúvel em pH fisiológico → atravessa barreiras lipídicas com facilidade Rápido início de ação Grande volume de distribuição Apresentações: 5 e 1mg/ml

Benzodiazepínicos 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92 Fármacos t1/2β(h) Clearance (L.min) Volume de distribuição (L.Kg) Ligação protéica (%) Diazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 97 Lorazepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3 88-92 Midazolam 1,3-1,7 6,4-11 1,1-1,7 95

Curta duração de efeito após dose única IV Midazolam Farmacocinética Curta duração de efeito após dose única IV Duração mais prolongada para infusões contínuas Meia Vida contexto dependente de 40min para infusões de 60min (modelo de Shafer)

Midazolam Situações que alteram farmacocinética Gestação: vol.distr.↑↑ Obesidade: ↑↑vol.distr. ;↓↓clearance e t1/2β (2,6-8,4horas) Insuf.renal: ↑↑vol.distr. Insuf.hep.: ↓↓clearance do fármaco Tabagismo: aumento do clearance por indução enzimática

Midazolam Metabolismo Principal metabolismo: hepático 1-hidroxi-midazolam(70%); 4-hidroxi-midazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam Por apresenterem uma taxa de depuração maior que a droga mãe, não contribuem para duração de seu efeito.

Efeitos no Sistema Nervoso Central Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central SEDAÇÃO E HIPNOSE: dose de indução anestésica: 0,2mg.kg. - Não produz inconsciência em todos os pacientes - Mais importante do que elevar dose de midazolam é associá-lo à outro hipnótico

Efeitos no Sistema Nervoso Central Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central AMNÉSIA: doses subhipnóticas: 0,1mg.kg. - Não produzem analgesia - Paciente não tem memória explicíta do evento doloroso o que não significa memória implicíta - Para estímulos nociceptivos: fármacos analgésicos

Midazolam Efeitos no Sistema Nervoso Central ANSIOLÍTICO: todos têm efeito ansiolítico ANTICONVULSIVANTE: midazolam e diazepam são usados para crises agudas - Lorazepam: tratamento a longo prazo

Midazolam Efeitos no Sistema Cardiovascular Pequena diminuição da PAM e discreta variação na FC (pequeno efeito intrópico negativo) Não apresenta atividade arritmogênica

Midazolam Efeitos no Sistema Respiratório Doses de indução(0,15-0,2mg/kg) causam diminuição no volume corrente e eleva a FR Embora doses sedativas causem mínimas alterações na função respiratória, é preciso ficar vigilante Cuidado especial:DPOC e associação com opióides

Midazolam Efeitos no Sistema Respiratório Quando associado midazolam (0,05mg/kg) com fentanil (2µcg.kg), eleva-se a incidência de fenômenos hipóxicos em 50%

Flumazenil Antagonista específico e competitivo dos receptores GABA Possibilita a reversão de todos os efeitos resultantes da administração de diazepam e midazolam Recomenda-se o uso, em doses tituladas e intermitentes, de 0,2mg até completar 1mg. Apresentação: ampolas de 5ml com 0,5mg

Cetamina É um agente anestésico Com propriedades analgésicas De ação rápida Depressora do SNC Que promove efeito dissociativo O qual pode provocar alucinações

Cetamina Amplamente utilizada Por suas propriedades analgésicas Estabilidade cardiorespiratória Abrangente utilização Anestesia pediátrica, em idosos e em anestesia veterinária Pode ser administrada por diferentes vias

Cetamina Foi sintetizada por Calvin Stevens em 1962 1970: aprovação clínica pelo Food And Drugs Administration(FDA) Fator limitante:efeitos pissicomiméticos É considerado o primeiro fármaco desenhado e utilizado em larga escala em anestesia venosa total

Cetamina Estrutura química É uma arilcicloalquilamina Mistura racêmica de dois isômeros opticamente ativos Os quais possuem propriedades farmacológicas diferentes Cetamina S(+) - lev Cetamina R(-) - dex

Cetamina Estrutura Química -Derivado fenciclidínico -Núcleo quiral

Cetamina Figura 2 – Cetamina S (+)

Cetamina Figura 1 – Cetamina R (-)

Cetamina Características Físico-Químicas Parcialmente hidrossolúvel Solução comercial tem pH 3,5 -5,5 Contêm um conservante: cloridrato de benzotônio Concentrações 10,50 e 100mg.ml

Cetamina Farmacocinética Queda desse fármaco no plasma tem características bifásicas Fase de distribuição inicial rápida Seguida de fase de eliminação longa Não se liga intensamente às proteínas plasmáticas (27 e 47%)

Cetamina Vias de administração Endovenosa (0,5 - 3,0mg.kg) Intramuscular (1,0 - 5,0mg.kg) Oral Retal Intranasal Transdérmica (25-100mg) Neuroeixo

Cetamina Metabolismo Sistema enzimático microssomal hepático Via metabólica mais importante: N-desmetilação: Norcetamina - É um metabólito ativo ( 20 - 30% da atividade da cetamina)

Cetamina Mecanismo de ação Complexa,multimodal Interage com vários tipos receptores Mais importante mecanismo de ação - Sobre os receptores de glutamato - Bloqueio não competitivo dos receptores NMDA

Cetamina Mecanismo de ação Liga-se ao local fenciclidínico do receptor NMDA → que recobre parcialmente o local de fixação do magnésio ↓ alterando assim o tempo de abertura do canal Inativa o receptor → bloq.não compet

Cetamina Mecanismo de ação

Cetamina Mecanismo de ação → A afinidade da cetamina S(+) por este local de ligação é três a quatro vezes maior em relação ao isômero → O poder analgésico e anestésico da cetamina S(+) é duas vezes superior à mistura racêmica → Justificando a hipótese do principal mecanismo de ação

Estado cataléptico – anestesia dissociativa Cetamina Efeitos no SNC ↑↑ PIC Estado cataléptico – anestesia dissociativa -Levando profunda analgesia e amnésia -Embora consciente e com reflexos protetores mantidos Inibição eletrofisiológica das vias tálamo-corticais e estimulação do sistema límbico

Efeitos no Sistema Respiratório Cetamina Efeitos no Sistema Respiratório Em doses clínicas (0,5mg.kg) não ocasiona depressão respiratória Aumenta a produção de secreções: laringoespasmo Ação broncodilatadora:agente de escolha pac. com maior risco de broncoespasmo

Efeitos no Sistema cardiovascular Cetamina Efeitos no Sistema cardiovascular Estimulação simpática Inibição da recaptação de catecolaminas (central e periférica) ↑↑ FC e PA → coronariopatas graves ↑↑ pressão da artéria pulmonar → contraindica seu uso nos pac. com baixa reserva de VD

Cetamina Uso no Neuroeixo Década 70 – cetamina racêmica espaço peridural Uso intratecal em humanos Cloreto benzetônio Cetamina racêmica sem preservativo – indicada (Mankovitz, 1982; Karpinski et al, 1997, Errando et al, 1999)

Estudos recentes com cetamina S (+) Resultados satisfatórios Uso no Neuroeixo Cetamina S (+) Estudos recentes com cetamina S (+) Resultados satisfatórios Menor incidência efeitos colaterais Sem sinais de danos à medula (Togal et al, 2005, Vranken et al, 2004)

Apesar resultados promissores com cetamina S (+) no neuroeixo Uso no neuroeixo Apesar resultados promissores com cetamina S (+) no neuroeixo Recente relato de caso com alterações histopatológicas na medula espinhal Neuropatia oncológica – cetamina S (+) sem conservantes pela via intratecal (Vranken et al, 2005)

Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Uso no neuroeixo Primeiro relato neurotoxicidade com cetamina S (+) em humanos Contraindicado uso intratecal em humanos Estudos em animais com avaliação para neurotoxicidade sejam consistentemente realizados (Vranken et al, 2005)

Cetamina A administração da cetamina S (+) mesmo sem conservantes no espaço intratecal e em dose única, causa alterações histopatológicas que indicam toxicidade ao sistema nervoso central de cães. Assim, até que novos estudos possam determinar consistentemente a ausência de neurotoxicidade, esse fármaco não é seguro para uso subaracnóideo em seres humanos.

obrigada OBRIGADA!