REVISÃO DE ANTRACÍCLICOS NO Hospital Nove de Julho, SP TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA: TEMPO PARA CONSENSO? Cid Gusmão Centro de Oncologia Hospital Nove de Julho, SP

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA Recomendada para maioria das mulheres com doença localizada Proporciona aumento significativo na sobrevida livre de recaída e sobrevida global Redução relativa do risco observada, independente do volume tumoral inicial ou categoria de prognóstico Magnitude do benefício maior em mulheres <50 anos comparado com aquelas 50 anos Magnitude do benefício dependente do RE? Grau? Tipo do regime?

ANTRACÍCLICOS NO TRATAMENTO ADJUVANTE: TEMPO PARA CONSENSO? Quão forte é a evidência favorecendo regimes a base de antracíclicos (A) vs regimes sem A em 2001? Optimisando o uso de antracíclico Riscos associados ao uso de antracíclicos Existe lugar para uso de taxanes em adição aos antracíclicos? Individualização do tratamento

ANTRACÍCLICOS NA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE Uso de antracíclicos é amplamente aceito no tratamento adjuvante do câncer de mama inicial, especialmente no subgrupo de linfonodos positivos Entretanto, opiniões divergem sobre a melhor combinação de drogas, doses e esquemas Iniciativas recentes de estabelecer um consenso: - EBCTCG overview (2000) - NIH Consensus Conference (2000)

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA INICIAL: COM ANTRACÍCLICOS NO CÂNCER DE MAMA INICIAL: EVIDÊNCIA EM 2001

EBCTCG OVERVIEW DE ESTUDOS RANDOMIZADOS Meta-análise de dados de estudos randomizados de poliquimioterapia no câncer de mama inicial Principais resultados: - 1995: benefício de regimes com A evidenciados - 2000: benefício de regimes com A firmemente estabelecidos em 5 e 10 anos para linfonodo positivo

POLIQUIMIOTERAPIA COM ANTRACÍCLICO VS CMF 1995 2000 Estudos 11 15* Mulheres 7,000 14,000 Recidivas 3,000 5,000 Mortes 2,000 4,000 *Mais 7 estudos relevantes em 2000 mulheres não disponíveis

EBCTCG OVERVIEW: DIMINUIÇÃO NA RECIDIVA

EBCTCG OVERVIEW: DIMINUIÇÃO NA MORTALIDADE

CMF VS CAF + TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVO SWOG/INT 0102 Alto Risco - >2 cm ou Receptor negativo 2691 randomizados - risco incerto mas alto SPF Baixo Risco - muito pequeno para teste RE/RP 1208 observados - risco incerto com baixo SPF Risco Incerto - <2 cm e receptor positivo

CMF VS CAF + TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVO SWOG/INT 0102 Risco Baixo Alto Tumor Baixo CAF CAFT CMF CMFT pequeno SPF OS (%) 96 97 92 93 90 91 DFS (%) 89 88 85 87 82 85

NIH CONSENSUS CONFERENCE NIH Consensus Conference ocorrido em Novembro 2000 para estabelecer consenso no uso de terapia adjuvante no câncer de mama NIH consensus publicado referente ao: - uso de fatores prognósticos/preditivos para seleção de pac - escolha do tipo, dose e regime de drogas National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement Adjuvant Therapy for Breast Cancer. 1-3 November 2000

TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO TIPO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO Poliquimioterapia (2 drogas) superior a drogas únicas 4–6 ciclos de tratamento (em 3–6 meses) parecem proporcionar benefício ótimo: - ciclos adicionais acrescentam toxicidade sem aumentarem a resposta global Dados definitivos sobre o benefício de tratamento mais prolongado ausentes

REGIMES DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTES Atualmente, não existe ‘gold standard’ no tratamento do câncer de mama localizado CMF é uma das combinações mais estudadas nesta população de pacientes Use de antracíclicos aceito mas as opiniões variam sobre a melhor combinação de drogas, doses e regimes

NO CÂNCER DE MAMA INICIAL OTIMISANDO O USO DE ANTRACICLINAS NO CÂNCER DE MAMA INICIAL

TRATAMENTO BASEADO EM ANTRACICLINAS Regimes baseados em antraciclinas (epirubicina ou doxorubicina) comparados aqueles sem antraciclinas: — 4 ciclos de EC ou AC equivalentes a 6 ciclos de CMF — regimes baseados em antraciclinas com 3 drogas (CEF/FEC/CAF) superior ao CMF

QUIMIOTEAPIA ADJUVANTE PADRÃO DADOS HISTÓRICOS: USA, EUROPA E CANADA Europa/Canada USA FAC ou FEC q3 sem x 6 AC x 4 CEF (E dias 1 e 8) q4 sem x 6 AC  T A(E) x 4  CMF x 3 CAF/FAC A(E) C x 4  CMF x 3

QUAL A IMPORTÂNCIA DO 5-FU ?

EC/AC VS CMF NO CÂNCER DE MAMA LN POSITIVO: SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA Sobrevida livre recidiva (%) Autor Status Linfonodo No. de pacientes Regimes Desenho Fisher (NSABP B-15) N+ 1557 AC vs CMF 62 vs 63 AC x 4 CMF x 6 AC x 4 → CMF x 3 Di Leo N+ 777 EC vs CMF 74 vs 71 E (100 mg/m²) C x 8 E (60 mg/m²) C x 8 CMF x 6 Galligioni 4 N+ 207 EC vs CMF 72 vs 63 CMF x 6 E (120 mg/m²) C x 4

3 DROGAS EM REGIMES COM ANTRACICLINAS VS CMF: SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA Autor Status Linfonodo No. de pacientes Regimes Sobrevida Livre de recidiva (%) Misset N+ 248 AVCF vs CMF 53 vs 36* Carpenter N+ 528 CAF vs CMF NR** Hutchins N- 2691 CAF vs CMF 85 vs 82* Mouridsen N-/N+ 1195 CEF vs CMF 63 vs 58* Levine N+ 710 CEF vs CMF 63 vs 53* *p<0.05; **p>0.05, para sobrevida global

QUAL A IMPORTÂNCIA DA DOSE POR CICLO OU DA DOSE CUMULATIVA DE ANTRACICLINA ?

TRATAMENTO ADJUVANTE COM ANTRACICLINA NO PAPEL DA DOSE CUMULATIVA CÂNCER DE MAMA INICIAL PAPEL DA DOSE CUMULATIVA F F F F A A A A 60 60 60 60 C C C C No. pts DFS OS 513 66% 79% 507 61% 77% 509 56% 72% p<0.0001 <0.004 CALGB 8541 seguimento médio 9 anos F F F F F F A40 A40 A40 A40 A40 A40 C C C C C C F F F F A30 A30 A30 A30 C C C C

INTENSIFICAÇÃO DE DOSE DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA THE US INTERGROUP TRIAL IN NODE-POSITIVE DISEASE – CALGB 9344 A A A A R1 R2 C C C C Paclitaxel x 4 A A A A C C C C Nada A A A A n=3170 C C C C doses A : 60  75  90 mg/m2

INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA Desenho No. Seleção pacientes Seguimento DFS OS estudo pacientes médio elegíveis FEC 50 q3s x 6 Pre e 58% 70% 534 pós-menopausa 4 N+ 5 years 0.01 0.002 FEC 100 q3s x 6 1–3N+ (Rec neg 70% 80% grau 2, 3) FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001

FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001 INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001

INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA Desenho No. Seleção Seguimento DFS OS estudo pacientes pacientes médio elegíveis FEC 50 q3s x 6 64% 82% FEC 50 q3s x 3 595 Pré-menopa 5 anos 55% 0.03 75% FEC 75 q3s x 3 N+ 55% 79% Bremond, ASCO 1996

QUAL IMPORTÂNCIA DA SEQUÊNCIA?

UK NATIONAL EPIRUBICIN ADJUVANT TRIAL (NEAT): 1996–2000 M Linf - (30%) Linf +, 1–3 (48%) Linf +, 4+ (24%) CMF x 6 clássico Alvo = 2000 Recrutamento = 1910 atual Epi 100 mg/m² x 4  CMF x 4 Poder de 85% em detectar 7.5% aumento de DFS em 5 anos

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Regimes com Epirubicina QUMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA: RISCOS ASSOCIADOS COM ANTRACICLINAS INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA Regimes com Epirubicina Regime Doxorubicina CMF Canadá CEF Bélgica EC Milão ACMF Antrac-dose (mg/m²) E=120x6 E=60x8 E=100x8 A=75x4 No. pacientes 351 267 255 637 359 Seguimento médio 59 m 74 m 74 m 19 a* 59 m CHF % 1 0.7 1.2 1* 0.3 Mortalidade cardíaca % 0.6** * Com RT mama esquerda=3%; sem RT mama esquerda=0.4% ** 2/3 receberam RT mama esquerda

QUIMIOTERAPI ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA: SEQUELA CARDÍACA TARDIA ASSOCIADA AO USO DE ADRIAMICINA (SEGUIMENTO DE 11 ANOS) CMF A  CMF No. De pacientes 155 200 % com fatores de risco para cardiopatia 37 37 Idade média na randomização 47 47 Idade média na recaída 58 58 % com disfunção sistólica(a) 2 8 % com IAM 0.8b % com ICC 1.5 a Sem associação significativa com RT mama E; b sem RT esquerda Zambetti M, et al. J Clin Oncol 2001;19:37–43

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE: RISCOS ASSOCIADOS COM ANTRACICLINAS B. LMA Banco Dados de estudos da Pharmacia Tratamento Pacientes com seguimento Período médio observação (m) LMA Taxa (x 10-2) 95% CI Todos regimes com Epirrubicina(E) 3844 34 13 0.009 0.004–0.01 DI 25 mg/m²/s 2761 39 5 0.004 0.001–0.01 DI >25 mg/m²/s 1083 28 8 0.02 0.01–0.05 Todos regimes sem E 1494 36 1 0.001 0.0001–0.009

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA: CONFRONTANDO RISCOS E BENEFÍCIOS DAS ANTRACICLINAS LINFONODO POSITIVO LINFONODO NEGATIVO 1% risco de ICC 0.02% risco de LMA 1% risco de ICC 0.02% risco de LMA 4% benefício absoluto na sobrevida em 10 anos 1.7% benefício absoluto na sobrevida em 5 anos

TAXANES: O DILEMA

PACLITAXEL NO TRATAMENTO ADJUVANTE CRONOLOGIA DOS EVENTOS Maio 98 Setembro 99 May 2000 November 2000 U S A ASCO ODAC ASCO NIH CALGB 9344 CALGB 9344 MD Anderson NSABP B-28 + resultados f.up mediano = 18 m + resultados f.up med. = 30 m - resultados f.up med. = 43 m - resultados f.up med. = 34 m APROVAÇÃO FDA ! ACx4Tx4 aceito como padrão pela maioria dos oncologistas

CALGB 9344: RESULTADOS ATUALISADOS ASCO (Maio 1998) FDA (Abril 1999) NIH (Nov 2000) Follow-up médio 21 meses 30 meses 52 meses No. de eventos: Recorrência Morte 453 200 624 342 901 589 Reduction in risk of: Recurrence Death 22% 26% 13% 14%

CALGB 9344: SOBREVIDA GLOBAL — TODOS PACIENTES 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Proporção sobrevida 0 1 2 3 4 5 6 Anos após entrada no estudo AC  T AC p-value = 0.0745 = 0.0530 (Wilcoxon) AC  T 1548 1463 1316 782 301 13 AC 1511 1406 1242 750 291 14 Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

CALGB 9344: SOBREVIDA LIVRE POR SUBGRUPO 1.00 0.75 0.50 AC  T AC Status do Receptor : Positivo Proporção sobrevida livre 1.00 0.75 0.50 AC  T AC Status do Receptor: Negativo/desconhecido 0 1 2 3 4 5 6 Anos Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

NSABP B-28: SOBREVIDA LIVRE — TODOS PACIENTES 100 80 60 40 20 RR = 0.93 p=0.38 Sobrevida Livre Doença AC 1525 pacientes, 282 eventos; DFS médio 81% AC  T 1528 pacientes, 269 eventos; DFS médio 81% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

NSABP B-28: SOBREVIDA GLOBAL — TODOS PACIENTES 100 80 60 40 20 RR = 1.00 p=0.98 Sobrevida Global AC 1525 pacientes, 133 mortes; SG média 92% AC  T 1528 pacientes, 136 mortes; SG média 90% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO DO LABORATÓRIO PARA A CLÍNICA

HER-2: FATOR PREDITIVO PARA QUIMIOTERAPIA? Afirmações colocadas: Her2+ prediz resistência ao CMF Her2+ prediz sensibilidade para “dose adequada” de quimioterapia baseada em antraciclina Her2+ seriam mais beneficiados de regimes com A- do que regimes baseados em CMF

HER-2 E ANTRACICLINA (A) VS REGIMES NÃO A-DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE Grupo População Tratmento No. pac Taxa Risco p- p Her2 método regiems A vs não-A value interact- ion test NSABP B-11 Linf +, ER- PAF Her2+=239 0.60 0.001 ou 0.02 IHC (cocktail) PF Her2-=399 0.96 0.74 NSABP B-15 Node + AC Her2+=404 0.83 0.13 ou 0.14 IHC (cocktail) CMF Her2-=951 1.04 0.65 Belgian Node +, ER ± A) IHC (Mab) EC ou CMF Her2+=37 0.37 0.10 Her2-=255 1.21 0.45 B) IHC (cocktail) EC ou CMF Her2+=61 0.94 0.88 Her2-=232 1.01 0.97 0.10 0.90

HER-2 E ANTRACICLINAS vs CMF NO CÂNCER DE MAMA INICIAL : META-ANÁLISE GRUPO DESENHO No. PAC CMF classico BÉLGICA EC 807 Avaliação Centralisada para : - HER-2 por IHC e FISH HEC CMF i.v. NORUEGA 1195 CEF CMF i.v. MILÃO 486 CMF x 8  A x 4 CMF classico NCI-C 710 CEF total  3200 pac

MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM 2001 ? CONCLUSÕES % USO Regimes baseados em antraciclinas CMF TAXANES 1980 1990 2000