Hemoglobinúria Paroxística Noturna Rafael Rocha Gomes Nefrologia - HCFMUSP

Introdução Doença descrita inicialmente em 1882 É uma desordem clonal adquirida da célula progenitora hematopoética. Resulta em interação anômala da membrana celular com componentes do complemento. Manifesta-se classicamente por hemólise intravascular crônica, pancitopenia e epi-sódios trombóticos recorrentes.

Epidemiologia Sua incidência exata não é conhecida. Ocorre em qualquer idade, afetando principalmente adultos jovens Afeta igualmente ambos os sexos.

Patogênese Resulta de mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial. Tal gene é essencial para a síntese do glico-silfosfatidilinositol (GPI). O GPI é um fosfolípide acrescentado a determinadas proteínas para fixá-las à membrana celular.

Patogênese Na sua ausência, diversas proteínas celula-res encontram-se deficientes. Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e CD 59 CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a inibindo a ativação inicial do complemento. CD 59 –Restringe a interação de C9 com o complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo de ataque à membrana. Na ausência destas proteínas as hemácias tornam-se vulneráveis à ação do complemento, podendo haver hemólise.

Patogênese Tais deficiências protéicas estão presentes em hemácias, granulócitos, monócitos, linfócitos e plaquetas. Células deficientes são encontradas em praticamente todos os indivíduos, sendo menos susceptíveis a fatores que afetem a hematopoese.

Manifestações clínicas A HPN manifesta-se clinicamente por: *Anemia Hemolítica *Estado de hipercoagulabilidade *Aplasia medular

Anemia Hemolítica É de natureza paroxística e mediada pelo complemento, podendo ser desencadeada por infecções, cirurgias ou outros fatores. Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e CD 59. Sua ocorrência e intensidade dependem da proporção de células anormais, do grau de anormalidade destas células e dos níveis de ativação do complemento. A corrência de hemólise classicamente à noite deve-se à absorção noturna de li-popolissacárides que ativam o complemento

Manifestações Trombóticas HPN está associada com aumento importan-te na incidência de eventos trombóticos. O risco de trombose está diretamente asso-ciado ao tamanho do clone defeituoso. Acometem principalmente as veias hepáti-cas, outras veias abdominais e veias peri-féricas. Devem-se a aumento na agregação plaque-tária, aumento na expressão de fatores teci-duais e redução na fibrinólise.

Aplasia Medular HPN está frequentemente associada a redu-ção na hematopoese, podendo haver cito-penias ou aplasia medular. Neste contexto a HPN pode ser o quadro dominante ou pode ser um quadro transi-tório com predomínio da aplasia medular.

Outras Manifestações Pacientes com HPN podem ainda evoluir com síndromes mielodisplásicas ou leuce-mia aguda. Pode estar associada ainda a episódios de espasmo esofagiano ou disfunção sexual. Dor abdominal recorrente e fadiga impor-tante são achados frequentes.

Manifestações Renais A hemólise intravascular pode levar a duas formas de lesão renal: *Um ataque agudo com hemoglobinúria maciça pode levar a um quadro de IRA. *Hemólise crônica pode resultar em de-posição de ferro nos rins, levando a dis-função tubular proximal ou IRC. Pode haver ainda trombose de veias renais.

Manifestações Renais Pacientes podem demonstrar graus variá-veis de hematúria, proteinúria, disfunção tubular renal e redução do clearence de creatinina. Pode haver aumento no tamanho renal, in-fartos corticais, redução na espessura corti-cal e necrose de papila.

HPN X IRA

Diagnóstico Baseia-se no quadro clínico e testes diagnósticos Teste da sacarose – células são incubadas em solução isotônica de sacarose com ati-vação de complemento consequente he-mólise se houver positividade. Teste de HAM – o complemento é ativado pela redução do PH do meio, havendo hemólise se o teste for positivo.

Diagnóstico Citometria de Fluxo – Método de escolha atualmente, havendo substituído os demais métodos. Define o diagnóstico se houver detecção de células com ausência de CD 55 e CD 59, permitindo quantificar o clone de-feituoso. A população de granulócitos reflete mais fielmente o verdadeiro tamanho do clone, uma vez que as hemácias defeituosas aca-bam sofrendo hemólise.

Tratamento Transfusões sanguíneas – conforme necessário Reposição de ferro e ácido fólico Prednisona – efetiva no controle dos episódios de hemólise. Hormônios androgênicos – também efetivos no controle da anemia.

Tratamento Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se li-ga à porção C5 do complemento, inibindo sua ativação final. Seu uso resultou em estabilização dos níveis de hemoglobina, menor necessidade de transfusões, menor ocorrência de hemólise intravascular e melhor qualidade de vida. Houve redução na incidência de eventos trombóticos. 1% de ocorrência de sepse meningocócica. Alto custo!!!

Eculizumab - Mecanismo de Ação

Eculizumab – Redução na Necessidade de Transfusões

Tratamento Anticoagulação profilática em pacientes com clone maior que 50% de granulócitos. Transplante de células hematopoéticas – deve ser considerado em pacientes com doador compatível e com presença de a-plasia. Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efe-tivos no tratamento de aplasia associada.

Prognóstico Em um seguimento de 80 pacientes a so-brevida média foi de 10 anos. 28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou mais. 12 de 35 pacientes que sobreviveram por mais de 10 anos apresentaram recuperação espontânea. 60% dos óbitos foram causados por trombose venosa ou sangramento.

Prognóstico Em outra série com 220 pacientes, a sobre-vida média foi de 14,6 anos. As ocorrências em 8 anos de pancitopenia, trombose e síndrome mielodisplásica foram respectivamente de 15%, 28% e 5%. Indicadores de mau prognóstico incluíram presença de trombose, evolução para pan-citopenia, síndrome mielodisplásica, leuce-mia aguda e idade > 55anos.

Referências Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 – Recent developments in the understanding and management of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria, British Journal of Haematology, 137, 181–192. Chow,K.M. , Lai,F.M., Wang,A.Y.M., Chan,Y.L., Tang,N.L.S. , Li,P.K.T., 2001 - Reversible Renal Failure in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: E17

Referências Brodsky,R.A., 2006 - New Insights into Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Hematology, Baltimore, MD, Hematology 2006. Chen,S.C., 2007 - Recurrent acute renal failure in a patient with aplastic anemia–paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome: A case report. Kaohsiung J Med Sci November 2007 • Vol 23 • No 11 Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1981;57: 83–9