Manejo dos Novos Anticoagulantes no Tratamento do TEP Caio Júlio César dos Santos Fernandes Pneumologia - INCOR/ICESP – FMUSP 6 de junho de 2014
Manejo dos Novos Anticoagulantes no tratamento do TEP Objetivos: Apresentar os novos anticoagulantes orais disponíveis Discutir a aplicação dessas medicações para o tratamento de embolia pulmonar aguda. Brasília, 06 de junho de 2014
Conflito de Interesse Recebi suporte financeiro para apresentação oral das seguintes empresas farmacêuticas -Bayer GSK Actelion Pfizer
Vitamin K-Dependent Clotting Factors VII Synthesis of Functional Coagulation Factors IX X The four Vitamin K dependent clotting factors are synthesized in the liver. II
Por que precisamos de alternativas à varfarina? Faixa terapêutica estreita Início lento de ação após a administração (longa meia-vida) Múltiplas Interações dietéticas e medicamentosas Monitorização necessária para a manutenção da faixa terapêutica Phillips, Thromb Haemost 2010
Por que precisamos de alternativas à varfarina? Dificuldade no manejo frente à procedimentos invasivos Interfere na qualidade de vida do paciente Manejo trabalhoso para o médico Uso submáximo dado o medo de eventos adversos e complexidade do manejo Phillips, Thromb Haemost 2010
Varfarina - TTR Varfarina superior a antiplaquetários Dabigatrana superior à varfarina
Quais são os atributos de um anticoagulante ideal? Administração via oral Rápido início de ação (e curta meia vida) Larga margem terapêutica Efeito terapêutico previsto com dose fixa ou baseado no peso Sem interação medicamentosa ou dietética Phillips, Thromb Haemost 2010
Quais são os atributos de um anticoagulante ideal? Monitorização não exigida (mas possível, caso desejada Rápido início de ação (e curta meia vida) Farmacocinética bem estabelecida na presença de insuficiência renal ou hepática Efeito facilmente reversível Custo-efetivo Phillips, Thromb Haemost 2010
Novos Anticoagulantes Orais Inibidores Diretos do Fator Xa Rivaroxabana (Xarelto®, Bayer Pharma) Apixabana (Eliquis®, Bristol-Myers/Pfizer) Edoxabana (Lixiana®, Daiichi Sankyo) Inibidores Diretos da Trombina (IIa) Dabigatrana (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim) Gómez-Outes, BMJ 2012
Fawole, CCJM, 2013
Dabigatrana Inibidor direto da trombina (Fator IIa) Ingerido na forma de pró-droga Início de ação: 2 h após a administração Meia vida de 14 a 17 horas Excreção: 80% renal (contra-indicada em ClCreat < 30) Dispepsia 10% dos casos Dialisável Mensal: R$ 200 Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Rivaroxabana Inibidor direto do Fator Xa Início de ação: 2-3 h após a administração Meia vida de 11 horas. Ingestão com alimentos Excreção: 2/3 renal 1/3 fígado/fecal Interação medicamentosa com Citocromo P450 Cetoconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina (aumentam os níveis 30-100%) Mensal: R$ 190 Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Apixabana Inibidor direto do Fator Xa Início de ação: 3 h após a administração Meia vida de 8-14 horas Excreção: 25% renal 75% fecal Sem Interação medicamentosa significativa Mensal: R$ 240 Varfarina Mensal R$ 15 Heidbuchel, Eur Heart J 2013
Estudo Fase III – tratamento do TEV Design Tratamento inicial com heparina/ fondaparinux Duração do tratamento (meses) Regime de tratamento prolongado Comparador Rivaroxabana EINSTEIN DVT1 Aberto Não 3, 6 ou 12 1x/dia Enoxaparina/AVK EINSTEIN PE2 Enoxaparin/VKA EINSTEIN EXT1 Duplo cego 6 ou 12 Placebo Dabigatrana RE-COVER3 Sim* 6 2x/dia Heparina/varfarina RE-COVER II4 Sim RE-MEDY5 18 Varfarina RE-SONATE5 Apixabana AMPLIFY6 HBPM/varfarina AMPLIFY-EXT7 12 Edoxabana Hokusai-VTE8 Sim# 3–12 1x/dia‡ Abbreviations bid, twice daily; od, once-daily; VKA, vitamin K antagonist; VTE venous thromboembolism References The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287–1297 Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352 Schulman S et al. 2011; ASH abstract 205 Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709–718 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799–808 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;368:699–708 The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1306638 *Mediana=9 dias; #mediana=7 dias; ‡2 comprimidos de 30 mg
Estudo Fase III – tratamento do TEV Apixabana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos graves e não graves clinicamente relevantes Dabigatrana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves Edoxabana Não inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves Agnelli et al, 2013; The Hokusai-VTE Investigators, 2013; Schulman et al, 2009
EINSTEIN PE: desenho do estudo Rivaroxaban clinical development EINSTEIN PE: desenho do estudo Randomizado, open-label, event-driven, não-inferioridade Permitido até 48 horas tratamento com heparina/fondaparinux antes de entrar no estudo Necessários 88 eventos de eficácia primária Margem de não-inferioridade: 2.0 Periodo de tratamento predefinido de 3, 6 ou 12 meses Dia 1 Dia 21 EP objetivamente confirmada ± TVP EINSTEIN PE: study design EINSTEIN PE is a randomized, open-label, active-controlled, parallel-group, non-inferiority, eventdriven study. Patients (N=4,845) with confirmed acute symptomatic PE with or without symptomatic DVT. Patients randomized to receive oral rivaroxaban 15 mg bid for 3 weeks then 20 mg od, or subcutaneous enoxaparin (1 mg/kg bid for at least 5 days) and VKA, (INR 2.0–3.0) started within 48 hours, for 3, 6 or 12 months.1,2 Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 Rivaroxabana Rivaroxabana 30-dias observação N=4833 15 mg 2x/dia 20 mg 1x/dia R Enoxaparina (1 mg/kg) 2x/dia por no mínimo 5 dias, seguido por AVK alvo RNI 2.5 (2.0–3.0) The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012
Características do pacientes Rivaroxaban clinical development Características do pacientes Rivaroxabana (N=2419) Enoxaparina/AVK (N=2413) Masculino (%) 54.1 51.7 Idade, média (anos) 57.9 57.5 IMC, médio (kg/m2) 28.3 28.4 Clearance de creatinina (%) <30 ml/min 0.2 <0.1 30–49 ml/min 8.6 7.9 50–79 ml/min 26.3 24.6 ≥80 ml/min 64.3 67.0 TEV prévio (%) 18.8 20.3 Pacientes com cancer ativo (%) 4.7 4.5 Duração do tratamento pretendido(%) 3 meses 5.3 5.1 6 meses 57.3 12 meses 37.4 37.5 Pre tratamento por no máximo of 48 h com HBPM, heparina/fondaparinux (%) 92.5 92.1 TVP concomitante (%) 24.9 24.3 EINSTEIN PE: patient characteristics This slide shows the characteristics of patients in the EINSTEIN PE study. Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 ITT population The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012
Análise de desfecho primário de eficácia HR=1.12; p<0.0026 (não-inferioridade) 1.12 (0,75 – 1,69)
Desfecho primário de eficácia: tempo até o primeiro evento Rivaroxaban clinical development 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 0.5 Rivaroxabana N=2419 Enoxaparina/AVK N=2413 Taxa cumulativa de eventos (%) HR=1.12; p<0.0026 (não-inferioridade) Tempo até o evento (dias) EINSTEIN PE: primary efficacy endpoint: time to first event Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Numero de pacientes em risco Rivaroxabana 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672 Enoxaparina/AVK 2413 2316 2296 2274 2157 2149 2053 789 774 748 724 677 ITT population The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 21
Análise de subgrupo para desfecho primário de eficácia Resultados consistente para todos os subgrupos, incluindo: Idade Peso (kg, IMC) Genero Raça Clearance de Creatinina HBPM Pre-randomização Severidade do TEP inicial Duração do tratamento Fragilidade Varfarina/acenocoumarol Doença cardiaca Doença pulmonar Câncer Trombofilia Imobilização TVP ou TEP prévio TEP idiopático/secundário Número de fatores de risco para TEV Região geografica
Análise do desfecho primario de segurança Sangramento grave ou não grave clinicamente relevante Rivaroxaban clinical development 15 14 10 13 12 11 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabana N=2412 Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo até o evente (dias) EINSTEIN PE: principal safety outcome (composite of major or non-major clinically relevant bleeding) Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Numero de pacientes em risco Rivaroxabana 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313 Enoxaparina/AVK 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251 Safety population The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 23
Sangramento grave Sangramento grave HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003
Sangramento órgão crítico Sangramento intracraniano Sangramento retroperitonial HR= 0.49 (0.31–0.80) p=0.003
Sangramento grave Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxaban clinical development Sangramento grave 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 0.5 Enoxaparina/AVK N=2405 Taxa cumulativa de eventos (%) Rivaroxabana N=2412 Tempo até o evento (dias) EINSTEIN PE: principal safety outcome (composite of major or non-major clinically relevant bleeding) Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Numero de pacientes em risco Rivaroxabana 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350 Enoxaparina/AVK 2405 2270 2224 2116 2036 1176 746 719 680 658 642 278 Safety population The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012 26
Não grave clinicamente relevante e leve Rivaroxaban clinical development Não grave clinicamente relevante e leve Rivaroxabana (N=2412) Enoxaparin/VKA (N=2405) n (%) Sangramento NGCR* 228 (9.5) 235 (9.8) Urogenital/utero 90 (3.7) 84 (3.5) Nasal 47 (1.9) 41 (1.7) Retal 27 (1.1) 24 (1.0) Pele/local de injeção 46 Gastrointestinal 37 (1.6) 17 (0.7) Miscelanea 22 (0.9) 40 Sangramento leve* 606 (25.1) 612 (25.4) EINSTEIN PE: treatment-emergent non-major clinically relevant bleeding and trivial bleeding events *Some patients had >1 event Safety population Data on file
Análise de subgrupo para desfecho primário de segurança Resultados consistentes para todos os subgrupos, incluindo: Idade Peso (kg, IMC) Genero Raça Clearance creatinina HBPM pre-randomização Duração do tratamento Fragilidade Câncer Numero de fatores de risco de TEV
Outros desfechos Outcome Rivaroxabana Enoxaparina/AVK HR (95% CI) n/N Rivaroxaban clinical development Outros desfechos Outcome Rivaroxabana Enoxaparina/AVK HR (95% CI) n/N (%) Benefício clínico global* 83/2419 (3.4) 96/2413 (4.0) 0.85 (0.63–1.14) Mortalidade total 58/2419 (2.4) 50/2413 (2.1) 1.13 (0.77–1.65) On-treatment eventos CV 35/2412 (1.5) 37/2405 0.94 (0.59–1.49) AVC/AIT 12/2412 (0.5) 13/2405 IM/AI 15/2412 (0.6) 21/2405 (0.9) Outros 8/2412 (0.3) 3/2405 (0.1) Off-treatment eventos CV# 2/2206 (<0.1) 1/2197 3/2206 2/2197 4/2206 (0.2) 0/2197 Key secondary and other outcomes Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297; Data on file *Primary efficacy outcome plus major bleeding #30-day follow-up The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; Data on file 29
Rivaroxabana vs. Parâmetros de coagulação Potencial utilidade Tempo de Protrombina Anti fator -Xa Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio Baixa sensibilidade para pequenas concentrações Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) TTPa Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear) Abbreviations HPLC, high-performance liquid chromatography; PiCT, prothrombinase-induced clotting time; TGT, thrombin generation test Reference Lindhoff-Last et al. Ther Drug Monit 2010;32:673–679 Lindhoff-Last et al, 2010
Recomendações para o pré e pós-operatório pacientes em uso da rivaroxabana. Suspender a rivaroxabana pelo menos 24 horas antes do procedimento cirúrgico, (médio e grande porte). Em situações de emergência: avaliar o risco/benefício. Reinstituir o uso de rivaroxabana assim que a hemostasia estiver estabelecida.
Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (DVT). Pacientes EINSTEIN DVT Rivaroxabana (N1731) Enoxaparina/VKA (N1718) Geometric mean ratio (IC 95%) p valor Com dados completos quanto se hospitalizados, n 1723 1711 - Hospitalizados, n(%) 872(50.6) 909(53.1) 0.144 Não hospitalizados, n(%) 851(49.4) 802(46.9) Hospitalizados com dados completos quanto tempo de internação, n 871 907 Mediana do tempo de internação, dias (intervalo interquartil) 5.0 (3.0-9.0) 8.0 (4.0-10.0) 0.0001 LS mean log-transformed legth of stay (exponentiated) 6.2 7.9 0.789 (0.738-0.844) van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin. 2014.
Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (EP). Pacientes EINSTEIN EP Rivaroxabana (N2.419) Enoxaparina/VKA (N 2.413) Geometric mean ratio (IC 95%) P valor Com dados completos quanto se hospitalizados, n 2.412 2.409 - Hospitalizados, n(%) 2.163(89.7) 2.165(89.9) 0.828 Não hospitalizados, n(%) 249(10.3) 244(10.1) Hospitalizados com dados completos quanto tempo de internação, n 2.160 2.159 Tempo de internação – mediana, dias (intervalo interquartil) 6.0(4.0-9.0) 7.0(5.0-10.0) 0.0001 LS mean log-transformed legth of stay (exponentiated) 6.6 7.5 0.877 (0.845-0.911) van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin. 2014.
Novos Anticoagulantes – Manejo de Sangramento Complexo protrombínico (3 e 4 fatores) Complexo protrombínico ativado Fator VIIa recombinante ativado Plasma Fresco Congelado/Crioprecipitado Diálise - Ac anti-monoclonal anti-dabigatrana Fragmento Fab para inibidores do fator Xa Lazo-Langner, Crit Care 2013
Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes Rápido início de ação Efeito terapêutico com dose fixa (sem necessidade de monitorização) Meia vida curta Mais conveniente para o paciente e para o médico Thromb Haemost 2010
Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes Possivelmente mais custo-efetivos Sem monitorização de rotina Menos efeitos colaterais Possivelmente mais eficazes Possivelmente mais seguros Thromb Haemost 2010
Conclusões – Potenciais desvantagens dos novos anticoagulantes Sem possibilidade de monitorização rotineira da coagulação - avaliação de falha terapêutica vs. Aderência Inexperiência dos serviços com as drogas Inexperiência dos serviços no manejo de sangramento Sem antídotos Custo inicial Thromb Haemost 2010
Conclusões – Novos anticoagulantes no TEP Conclusão Conclusões – Novos anticoagulantes no TEP A rivaroxabana (anti Xa) é o único NACO com estudo específico para embolia pulmonar aguda, e demonstrou: Não-inferioridade a HBPM/AVK para eficácia: HR=1.12 (0.75–1.68); pnão-inferioridade =0.003 Desfecho primario de segurança similar: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23 Superioridade para sangramento grave: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003 Eficácia e segurança consistentes independente da idade, peso, genero, função renal e câncer
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