ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS: penicilinas Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS: penicilinas Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

NATUREZA PEPTÍDICA DOS ANTIBIÓTICOS processos fermentativos

Ácido 6-aminopenicilânico Ácido 7-aminocefalosporânico Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese dos antibióticos b-lactâmicos penicilina G processo de hidrólise enzimática seletiva cefalosporina C Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) Ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA)

Semi-síntese dos antibióticos penicilínicos Agente acilante mais usual e cefalosporânicos Exemplo Agente acilante mais usual (outros: ácidos carboxílicos e anidridos)

Representação esquemática de diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas

FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES 1 2 3 4

Similaridade estrutural: antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala 1,48 1,38 1,25 1,40 1,52 1,17 penicilina 1,32 1,24 1,47 1,53 D-Ala-D-Ala

Interferência dos -lactâmicos na formação da parede celular bacteriana penicilinas 1 2 3 cefalosporinas 1 2 3 Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3 para facilitar a abertura do anel -lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.

A reatividade peculiar do anel b-lactâmico amida terciária .. b-lactâmico

INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTÂMICOS Hidrólise em meio ácido Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico

PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO

INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE -LACTAMASE 1 2 3 4 A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico

o volume do grupo deve ser devidamente controlado para INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio ativo da b-lactamase o volume do grupo deve ser devidamente controlado para não prejudicar a ação antibiótica

PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO

Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas Esquema de membrana/parede de bactéria Gram-negativa membrana citoplasmática fosfolipídeos peptidoglicano lipoproteína porção mais externa da proteína porina lipídeo A O polissacarídeo lipopolissacarídeo (LPS) cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos aumento de hidrossolubilidade da molécula difusão por porinas da parede

Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas * apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo

Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos esterase formaldeído

Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada benzilpenicilina-procaína Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R) Administração IM em veículo oleoso forma depósito

Mecanismo da inibição irreversível de b-lactamases pelo ácido clavulânico

SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE hidrólise ampicilina sulbactama