CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PEUMOLOGIA SÃO PAULO 2009 MIGUEL A. AIDÉ- UFF- RJ

COMO ESCOLHER O ANTI-FÚNGICO NA PRÁTICA CLÍNICA MIGUEL A. AIDÉ- UFF- RJ

CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PEUMOLOGIA COMO ESCOLHER O ANTI-FÚNGICO NA PRÁTICA CLÍNICA MIGUEL A. AIDÉ- UFF- RJ

Caso clínico I A.N., masculino, 48 anos, branco, Engenheiro Naval, residente em Angra do Reis, natural do Espírito Santo. Consulta em novembro de 1998 QP – tosse com escarros de sangue HDA – Há 24 meses: Episódios de dor torácica e tosse com secreção purulenta. Exames de escarro negativos para BAAR e fungos

Caso clínico I Há 8 meses: Dispnéia progressiva, tosse produtiva com secreção mucóide e raias de sangue. Tratado com amoxicilina/clavulanato. Há 3 meses: Tosse com escarros de sangue e dispnéia aos médios esforços.

Caso clínico I  Radiografias de tórax EXAMES COMPLEMENTARES:  Radiografias de tórax  Escarro direto e cultura para BAAR e direto para Fungos  Sorologia para Histoplasmose, Anti- HIV, ACE, ANCA

Caso clínico I TRATAMENTO para PID idiopática  Prednisona – 1mg/Kg/dia, por 3 meses Há 2 semanas: tosse intensa , hemoptises e dispnéia aos pequenos esforços. Evoluiu com febre diária, perda de peso de 8Kg.

Caso clínico I Tabagista - 54 anos/maço Etilista desde os 12 anos – 3 doses/dia Trabalhava no Porto de Vitória - ES Exame: Emagrecido, cianose de extremidades ++/4, coração com RR 2T, taquicárdico (120bpm), taquipnéico . Orofaringe sem alterações Estertores inspiratórios de face posterior e anterior de ambos pulmões – PA 100/60mmHg, PR 120 bpm, FR 28 irpm

Caso clínico I Tabagista durante 18 anos – 3 maços/dia Etilista desde os 12 anos – 3 doses/dia Trabalhava no Porto e antes na lavoura de café no Estado do Espírito Santo Exame: Emagrecido, cianose de extremidades ++/4, coração com RR 2T, taquicárdico (120bpm), taquipnéico . Orofaringe sem alterações Estertores inspiratórios de face posterior e anterior de ambos pulmões – PA 100/60mmHg, PR 120 bpm, FR 28 irpm

Caso clínico I EXAMES COMPLEMENTARES: RX de Tórax em AP TC de Tórax Gasometria Arterial Broncofibroscopia PaO₂ 70,1mmHg; PaCO₂ 38,0 mmHg; pH 7,40 sob máscara O2 Internado na UTI → ventilação mecânica  evolução para óbito em 7 dias

TC DE TÓRAX

TC DE TÓRAX

Evolução das lesões radiográficas

Paracoccidiodomicose

Paracoccidioidomicose Fármacos utilizados: • Sulfas – 1940 • Anfotericina B – 1950 • Cetoconazol – 1961 • Fluconazol - 1990 • Itraconazol – 1992 • Voriconazol - 2000

Paracoccidioidomicose Fármacos utilizados: • Sulfas – 1940 • Anfotericina B – 1950 • Cetoconazol – 1961 • Fluconazol - 1990 • Itraconazol – 1992 • Voriconazol - 2000

Paracoccidioidomicose *Doença grave: Perda de mais de 10% do peso corporal( IMC) Dificuldade de deglutição Insuficiência respiratória – PaO2/FiO2 < 250 Manifestações neurológicas Comprometimento da Supra-renal *ANFOTERICINA B / SULFAMETOXAZOL/ TRIMETOPRIMA EV Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 2006; 39(3):297-310

Paracoccidioidomicose Anfotericina B: Antibiótico poliênico Fungicida e protozoaricida potente Liga-se ao ergosterol → alteração da permeabilidade da membrana do fungo → morte celular Somente por via venosa em infusão lenta Organo-depositário e líquidos cavitários Meia vida de 24 a 48 horas Associa-se ao Desoxicolato – solubilidade em água Martinez R. J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60

Paracoccidioidomicose Anfotericina B Indicações – Formas graves; alergia , resistência e intolerância às sulfas. Dose = 1mg/kg/dia – total de 25-35mg/kg = 1-2g Manutenção = Sulfa  1 a 3 anos E.C. tardios: retenção azotada,   K+, anemia E.C. imediatos: febre; calafrios; flebite; náuseas Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 2006; 39(3):297-310 Martinez R. J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60

Paracoccidioidomicose Antes da infusão venosa: AAS, Dipirona, Heparina, Hidrocortisona, anti-histamínico Diluição de 10mg da AMB – 10mg/100ml de SG/SF → infusão em 3 horas AMB dispersão coloidal (ABCD): 3-4mg/kg/dia AMB lipossomal (L-Amb): 3-5mg/dia AMB complexo lipídico (ABLC): 5mg/kg/dia Reis VLP, Tavares W. 2005/2006 Martinez R. J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60

Paracoccidioidomicose Rifampicina Antibacteriano; antiprotozoário, antifúngico A AMB facilita a entrada da RMP no fungo → RNA polimerase → síntese de RNA Indicação: diminuir a dose da AMB, alergia às Sulfas e Azóis Esquema: 600mg/dia + AMB 25mg/dia 3x por semana Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 39 2006;(3):297-310

Paracoccidioidomicose Voriconazol Ação fungicida oral e parenteral Concentração no SNC 2x mais do que no sangue E.C.: 30% diminuição da acuidade visual, visão turva(15%), discriminação de cores Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 39 2006;(3):297-310 Martinez R. J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60

PARACOCCIDIODOMICOSE Voriconazol: Dose: 6mg/Kg a cada 12 horas no 1º dia  4mg/Kg a cada 12 horas  Adulto  200mg de 12/12 horas  Absorção não depende de acidez gástrica  Boa disponibilidade por via oral  Insuficiência renal(ciclodextrina) e hepática Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 39 2006;(3):297-310 Martinez R. J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60

Paracoccidioidomicose Santos WA, Silva BM, Passos ED, Zandonade E, Falqueto A. Associação entre tabagismo e paracoccidiodomicose: um estudo de caso-controle no Estado do Espírito Santo, Brasil. Cad Saúde Pública 2003;19:245-253 Objetivo: Influência do tabagismo e consumo de álcool no desenvolvimento da forma crônica da Paracoccidiodomicose Dados de ocupação, moradia e hábitos de vida de 70 doentes e 180 controles

Paracoccidioidomicose RESULTADOS:  Chance de adoecer foi de 14 vezes maior entre os fumantes e 3,6 vezes nos que bebiam acima de 50g de álcool  Tabagista de mais de 20 cigarros ao dia adoeciam em média 8 anos antes que os demais Conclusão: Tabagismo constitui fator de risco para o desenvolvimento da Paracoccidiodomicose; o consumo de álcool atuaria como co-fator, associado ao tabagismo

Caso clínico II LGDF, 19 anos ,branco, estudante, Niterói, 1ª consulta 19/07/07 Há cinco meses: dor na face anterior do tórax com irradiação para o MSE. Suspeita de IAM. CK e CKMB  Cintilografia miocárdica: infiltrado no pulmão direito Radiografia do tórax: infiltrado no LID Nega: tosse, hemoptóicos, dispnéia, febre, ruídos, emagrecimento Contato com material de revelação de filmes na faculdade; papagaio em casa.

Exame físico sem anormalidades Caso clínico II Exame físico sem anormalidades BFC com LBA: Negativo para germes bacterianos, bacilo de Koch e Fungos Citologia: 570 células/mm3, com 52% de linfócitos Biópsia a céu aberto em 21/09/07

Maio de 2007

Luiz Guilherme Dias Ferreira – nº BO7-111

Pneumonia de hipersensibilidade Tratamento: Prednisolona – Início em 05/09/07  40mg/dia, 6 semanas mantendo 20mg até completar 12 meses e retirar Bloqueador de bomba de prótons Em setembro de 2008 – 7,5mg de prednisolona

Agosto de 2008

Pneumonia de hipersensibilidade Em setembro de 2008: Dor torácica súbita, retroesternal com irradiação para o ombro esquerdo e MSE Internado em UC (CentroCárdio) com diagnóstico de IAM ECG, enzima cadíacas (CK e CKMB) alteradas Transferido para o Prócardíaco já assintomático Cintilografia miocárdica: Miocardite por vírus ?

Setembro de 2008

Pneumonia de hipersensibilidade Exames no Pró-cardíaco: Hemograma, perfil eletrolítico Ag e Ac virais negativos HIV(-) Aglutinação do Látex no sangue para C. neoformans: positivo PAAF da lesão: Inúmeros C. neoformans var. neoformans Aglutinação do Látex no LCR para C. neoformans: negativo

Criptococose pulmonar • Sulfas – 1940 • Anfotericina B – 1950 • Cetoconazol – 1961 • Fluocitozina – 1970’s • Fluconazol – 1980’s • Itraconazol – 1982’s • Anfotericina de formulações lipídicas

Criptococose Pulmonar Tratamento: Fluconazol  400mg/dia, no 8ª mês...

Criptococose pulmonar A ESCOLHA DO TRATAMENTO PARA DOENÇA CAUSADA PELO Cryptococcus neoformans DEPENDE DO SÍTIO ANATÔMICO COMPROMETIDO E DO ESTADO IMUNOLÓGICO DO INDIVÍDUO Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease. CID 2000;30:710-718

Tratamento melhorou dramaticamente nas últimas décadas Criptococose pulmonar Tratamento melhorou dramaticamente nas últimas décadas  Antes de 1950 a Criptococose era doença fatal  Com antifúngicos poliênicos – Anfotericina B – 60-70% de cura na meningite criptocócica  No 1970’s 5- fluorocitosina(fluocitosina) agente oral disponível  Anfotericina B + Flucitosina – tempo de tratamento reduzido de 10 para 4-6 semanas  Nos 1980’s biodisponibilidade oral dos Azólicos – Itraconazol e Fluconazol  Aumento da incidência de Criptococose infecção em paralelo a AIDS e transplante de Órgãos sólidos CID 2000;30:710-718

Criptococose pulmonar Objetivo do tratamento: cura da infecção prevenir a disseminação para o SNC CID 2000;30:710-718

Criptococose pulmonar e HIV(-) Opções de tratamento: Tratamento específico e duração ? Os assintomáticos e sintomáticos devem ser tratados ? Poucos trabalhos conduzidos em Criptococose pulmonar sem lesão do SNC Doença dos ossos e pele devem ser tratados Todo Imunocomprometido deve ser tratado Cirurgia para a persistência das lesões

Criptococose pulmonar e HIV(-) Desfechos: Resolução dos sintomas Resolução das anormalidades radiológicas CID 2000;30:710-718

Criptococose Pulmonar e HIV(-) Recomendações:  Todos devem se submeter a punção lombar I- Criptococose pulmonar em Imunocompetente sem SNC Assintomático com cultura pulmão Fungo(+) 1- Observar ou 2- Fluconazol – 200 – 400mg/dia por 3 – 6 meses (AIII) CID 2000;30:710-718 Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Criptococose Pulmonar e HIV(-) Sintomático leve /moderado Imunocompetente 1- Fluconazol- 200mg – 400mg/dia por 6 – 12 meses(AIII)  Itraconazol- 200 – 400mg/dia por 6 – 12 meses(BIII)  Anfotericina B – indicação limitada pelos E.C. Doença Grave ou intolerância aos azólicos(BIII)  Anfotericina B – 0,4- 0,7 mg/ dia, total de 1 a 2g CID 2000;30:710-718 Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Kerkering T. et al (Annals of Internal Medicine,1981; 94:611-616) Criptococose pulmonar The Evolution of Pulmonary Cryptococcosis : a study of 41 patients with and without compromising Host. Kerkering T. et al (Annals of Internal Medicine,1981; 94:611-616) • 7 pac.  6 com CP/I e 1 na forma disseminada • 6 pac.  5 sem tratamento e 1 com tratamento acompanhados por até 7 anos, sem sinais de disseminação. Recomendação: CP/I não tratar

Aberg J. et al (Chest 1999; 115:734-740 ) Criptococose pulmonar Pulmonary Cryptococcosis in Patients without HIV Infection: a study of 42 patients Cleveland Clinic, OH Aberg J. et al (Chest 1999; 115:734-740 ) • 7 pac. com CP/I : • 3 imunocompetentes, 2 sem tratamento, com 4 anos de evolução sem sinais de disseminação. Recomendações: Tratar na presença de Ag CP, nos sintomáticos e nos Imunoincompetentes.

Criptococose pulmonar Pulmonary Cryptococcosis in Immunocompetent Host. Therapy with oral Flucomazole: a study of 4 cases Núñes M. et al ( Chest 2000,118:527-534 ) Recomendações: CP/I em imunocompetente com / sem sintomas ou naqueles com lesões pulmonares múltiplas ou infiltrativas e/ou Ag CP presente no sangue periférico, são candidatos potenciais para tratamento.  Fluconazol 400mg /dia por 6 – 8 meses

Criptococose pulmonar Pappas PG et al. Cryptococosis in HIV(-) patients in the era of effetive Azole therapy. Clin Infect Dis 1998;27:939  306 doentes HIV(-)  108 CP/I – 5 sem imunosupressão não foram tratados  3 foram seguidos por 2 anos  sem sintomas de doença

 1 com doença disseminada - 12,5% Criptococose pulmonar HIV(-) Editorial – George A Sarosi. Chest,1999 Total de 8 doentes não tratados  1 com doença disseminada - 12,5% Chest,1999;115:610-611

Criptococose HIV(-) II- IMUNOCOMPROMETIDO 1- Doentes com lesão pulmonar ou extra-pulmonar sem lesão em SNC, devem ser tratados como Meningite(AIII):  AMB 0,5-1mg/Kg/dia + Fluorocitosina 100mg/kg/dia VO → 6 –10 semanas  AMB 0,5-1mg/Kg/dia + Fluorocitosina 100mg/kg/dia VO → 2 semanas, seguido de Fluconazol 400mg/dia → 10 semanas  AMB formulação lipídica 3-6mg/dia por 6-10 semanas CID 2000;30:710-718 Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Criptococose HIV(-) Pacientes sem evidência clínica de doença, com criptococcemia, isto é, com título para antígeno criptocócico > 1:8 ou cultura de urina positiva ou doença da próstata, devem ser tratados(AIII). CID 2000;30:710-718 Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Criptococose Pulmonar Benefícios e prejuízos com o tratamento: Reduz morbidade Previne disseminação para potencial doença fatal – SNC Previne perda do órgão transplantado Interação de drogas Toxicidade

CRIPTOCOCOSE PULMONAR III- Em pacientes HIV(+) ►Difícil DD com outras infecções em HIV(+) ►Linfócito T CD4+ < 200 células /mL → cultura para fungo no escarro e no sangue, pesquisa do Antígeno criptocócico no sangue. Exame do LCR ►Todo paciente deve ser tratado para prevenir disseminação para SNC 1- Doença leve/moderada / assintomático com cultura (+):  Fluconazol - 200-400mg ...tempo de tratamento na era HAART...  Itraconazol- 400mg/dia...  Fuconazol 400mg/dia + Fluorocitosina 100mg/Kg/dia 2- Doença grave:  Anfotericina B até resolução dos sintomas → Fluconazol

NITERÓI ITACOATIARA

Caso Clínico III Homem, 30 anos, negro, casado, nascido e residente Niterói, Rio D’Ouro. Pedreiro e pintor. QP: '' Cansaço e falta de ar ''. HDA: Há 2 semanas: mialgia, febre, calafrios, dispnéia, cefaléia, dor torácica, e tosse. Quinze dias antes do início esses sintomas fez limpeza de uma cisterna vazia. Foi ao SE e depois ao HUAP-UFF, internado na enfermaria de Pneumologia.

Caso Clínico III HPP: Nega HAS, DM. PAC aos 16 anos sendo tratado por 6 meses (SIC), com história de urinar amarelo nesse período. HF: Nada digno de nota. HS: Ex tabagista, 18 anos/ maço.

Caso Clínico III Ex. Físico : Orientado, taquipnéico, anictérico, hipocorado ++/4+, hidratado. PA 100/60mmHg, FC 100bpm, FR 30 irpm, TA 37,5º AR: MV audível bilateralmente sem RA, FTV E > D, timpanismo simétrico. RCR 2T com BNF sem sopros. ABD : flácido e indolor, fígado palpável bordos lisos à 3 cm RCD, Traube livre. MMII: sem edemas e pulsos livres.

Caso Clínico III Exames de laboratório: H- 5.040.000, Ht- 45,5%, Plaquetas 312.000 Leucócitos- 7.800 mm3 Uréia-24mg/dl, creatinina 0,97mg/dl TGO-130 UI, TGP-138 UI, FA- 164 UI, GGT- 447 UI BT-0,51mg/dl, BD 0,20 mg/dl, BI 0,31 mg/dl

TC de Tórax

TC de Tórax

Exames complementares: Caso Clínico III Exames complementares: Escarro três amostras para BAAR e fungos: negativas Broncofibroscopia com LBA: negativo para fungos e BAAR ID duplo Gel de Àgar – positivo para Histoplasmose - FioCruz

Criptococose pulmonar • Sulfas – 1940 • Anfotericina B – 1950 • Cetoconazol – 1961 • Fluocitozina – 1970’s • Fluconazol – 1980’s • Itraconazol – 1982’s • Anfotericina de formulações lipídicas

Caso Clínico III Tratamento:  Itraconazol 400mg/dia por duas semanas  Manutenção: 200mg/dia por três meses

Histoplasmose Tratamento: I- Histoplasmose pulmonar assintomática/ pouco sintomática II- Histoplasmose pulmonar aguda ( influenza símile ) - Doença auto-limitada, não tratar (Evidência A) III- Histoplasmose pulmonar aguda difusa > 30 dias de evolução e/ou > três semanas de febre IDSA. CID 2007; 45: 807-25

Histoplasmose III- Histoplasmose pulmonar aguda difusa > 30 dias de evolução e/ou > três semanas de febre*  Na doença moderada/ grave, doente hospitalizado 1- AMB – 0,7- 1mg/Kg/dia ou 3mg- 5mg/Kg/dia lipídica – total 35mg/Kg (Evidência A) 1 a 2 semanas, seguindo... ► Itraconazol 200mg, 3x/dia durante 3 dias e... 200mg, 1 ou 2x/dia por 12 semanas(Evidência A) ► Metilprednisolona 0,5-1mg/kg/peso 1-2 semanas * 2- Itraconazol 200mg 3x/dia, 3 dias...200mg, 1 ou 2x/dia por 6-12 semanas(Evidência B) em doentes ambulatoriais IDSA.CID 2007

NITERÓI