Miopatias inflamatórias Osvaldo A. Haider Jr Serviço de Reumatologia – HUEC Maio 2009

Introdução Grupo heterogêneo Fraqueza muscular proximal Elevação de enzimas musculares Achados de inflamação não supurativa (EMG, RNM, biópsia muscular)

Introdução Polimiosite Dermatomiosite Adulto e juvenil Amiopática Miosite por corpúsculos de inclusão Miosites secundárias/overlap colagenoses: LES, esclerodermia malignidades

Manifestações clínicas Constitucionais Fadiga Febre Perda de peso Hiporexia Disfagia de transferência  disfunção de esfíncter esofágico superior Malignidade associada (PM)

Manifestações clínicas Muscular Início insidioso Bilateral e simétrico Proximal > distal Cadeiras e escadas Manter-se em pé Disfagia alta: mau prognóstico Paresia facial e ocular: outro diagnóstico

Manifestações clínicas Pele Rash: antes, durante, depois Heliótropo Pápulas de Gottron Fotossensibilidade sinal do “V” sinal do xale sinal do coldre Fenômeno de Raynaud Mãos de mecânico Calcinose

Manifestações clínicas Pele Heliótropo

Manifestações clínicas Pele Pápulas de Gottron

Manifestações clínicas Pele Fotossensibilidade sinal do “V” sinal do xale sinal do coldre

Manifestações clínicas Pele Mãos de mecânico

Manifestações clínicas Pele calcinose

Manifestações clínicas Pele Eritema periungueal

Manifestações clínicas Articulações Artralgia/artrite Distribuição semelhante à AR Leve “Overlap” DM juvenil

Manifestações clínicas Pulmões Principal alvo extra-muscular Dispnéia mista: interstício, músculo Pneumopatia restritiva Hipertensão pulmonar secundária TC: vidro fosco e faveolamento

Manifestações clínicas

Manifestações clínicas Coração Comum e assintomática Arritmias ICC rara TGI Disfagia alta (IBM mais comum) DRGE Doença ulcerosa (rara)

Miosite e malignidade DM > PM Primeiros 3 anos: maior risco Fatores protetores Fibrose pulmonar Auto-anticorpos miosite específicos Colagenose associada Locais de acordo com a idade Ovário - Câncer colorretal Pulmão - Estômago Pâncreas - Linfoma não Hodgkin

Exames complementares Enzimas musculares CPK, LDH, TGO, TGP, aldolase Qual o melhor? CPK – atividade Valores baixos Estágios tardios IBM e miosite relacionada a câncer Valores altos persistentes Atividade vs seqüela do sarcolema

Exames complementares Auto-anticorpos Específicos de miosite Jo1 (20%) – sd. Anti-sintetase PL7 (2%) – idem PL12 (2%) – idem OJ (1%) – idem EJ (1%) – idem KS (<1%) – doença pulmonar intersticial Mi2 (5-10%) – DM com boa resposta a tratamento SRP (5%) – PM com cardiopatia e refratário a tratamento

Síndrome anti-sintetase Febre Mãos de mecânico Fenômeno de Raynaud Artrite Doença pulmonar intersticial Miosite Anti-Jo1: mais comum

Exames complementares Auto-anticorpos Associados a miosite PM-Scl (5-10%): overlap com SSc. Miosite de melhor prognóstico U1-RNP (5-10%): DMTC Ku (1%): overlap PM-SSc Ro/SSA (10-20%): sd. Sjögren, sd. anti-sintetase

Exames complementares Eletromiografia Sensível (90%) mas não específico Padrão miopático clássico (50%) Seleção de grupo muscular para biópsia Detecção de miosite de baixo grau em quadros mais tardios (miosite vs atrofia) Diagnóstico diferencial de miopatia por corticosteróides (EMG normal)

Exames complementares EMG: padrão miopático Potenciais em fibrilação Ondas positivas pontiagudas Potenciais de baixa amplitude

Exames complementares Biópsia muscular

Exames complementares Biópsia muscular - achados gerais Inflamação crônica por MMN Endomísio, perimísio, vasos sangüíneos Áreas concomitantes de: Necrose e não necrose Hipertrofia e atrofia Substituição muscular por fibrose ou gordura ACHADOS NÃO ESPECÍFICOS DISTROFIAS MUSCULARES

Exames complementares Biópsia – cuidados: Análise por equipe experiente Cuidados com seleção do local: atrofia, EMG, RNM Congelação rápida HISTOQUÍMICA HE e tricromo de Gomori Corante fosfatase alcalina

Exames complementares Biópsia – pistas diagnósticas Dermatomiosite Perimísio e perivascular

Exames complementares Biópsia – pistas diagnósticas Dermatomiosite (imuno-histoquímica) Complexo C5b-C9 (capilares e miócitos) Linfócitos B e T CD4

Exames complementares Biópsia – pistas diagnósticas Polimiosite e IBM Endomísio Parafina dissolve corpúsculos da IBM

Exames complementares Biópsia – pistas diagnósticas Polimiosite e IBM(imuno-histoquímica) Linf. T CD8 ao redor e invadindo miócitos Vermelho do Congo: depósitos amilóides IBM

Exames complementares Biópsia de pele “dermatite de interface” (~ LES) Alteração vacuolar da camada basal Ceratinócitos necrosados Vasodilatação Infiltrado linfocítico perivascular

Exames complementares

Patogênese Fatores genéticos Fatores ambientais Mecanismos citotóxicos (PM/IBM) Mecanismos humorais/endoteliais (DM) Citocinas e quimiocinas Papel do MHC

Fatores genéticos PM: IBM: DM: Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501 Protetor: DQA1*0201 IBM: Risco: DRB1*0301 e alelo Cw*14 do MHCI DM: Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501, alelo 308A do TNFα (gravidade)

Fatores ambientais Agentes infecciosos Vírus influenzae, streptococcus grupo A  miosites juvenis Toxoplasmose  DM adulto Echovirus  DM-símile em agamaglobulinêmicos Outros: borreliose, doença de Chagas, retrovírus (menos evidências) Parvovirose B19: nenhuma evidência

Fatores ambientais Agentes não infecciosos Luz UV: DM>PM e mais anti-Mi2 em países com maior exposição UV Atividade física Estresse psicológicos Implantes de colágenos Drogas D-Penicilamina (1-2%) Hipolipemiantes Terapias biológicas (TNFα e IL2)

Mecanismos citotóxicos PM e IBM ↑ linfócitos T circulantes ativados ↑ resposta proliferativa e citotoxicidade a músculo autólogo in vitro Grânulos de granzima e perforina contra sarcolema Linfócitos T CD8: ataque a miócitos que expressam MHC I

Mecanismos humorais/endoteliais DM adulto e juvenil ↑ linfócitos B e T CD4 periférico e muscular Depósitos Ig e complemento nas fases iniciais  capilarite e isquemia ↑ expressão de genes de ICAMs e VCAMs, angiogênese e diferenciação endotelial ↑ expressão de genes induzíveis de Interferon α e β

Citocinas e quimiocinas Regulação da resposta imune: quimiotaxia e ativação funcional Quimiocinas: citocinas com função quimiotáxica Efeito deletério muscular direto TNFα: ↑ catabolismo muscular com disfunção contrátil IL1: menor suprimento energético via IGF, com supressão da proliferação de mioblastos

Papel do MHC Aumento da expressão do MHC I Maior chance de ataque por linfócitos CD8 Disfunção do metabolismo celular Resposta ao estresse do retículo sarcoplasmático Demanda aumentada da função do RE Disparo de vias intracelulares pró-inflamatórias (NFκB)

Tratamento Medidas gerais de reabilitação Exercícios passivos (alongamentos): prevenção de atrofia e contraturas Exercícios ativos: melhora da força muscular

Tratamento Terapia farmacológica Corticosteróides Terapia inicial de escolha Dose depende da gravidade de apresentação Pulso: miosite grave, formas extra-musculares Acompanhar mensalmente força muscular e níveis de CPK Agente poupador de corticóide para manutenção

Tratamento Terapia farmacológica MTX, AZA: 1as escolhas Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato mofetil Ciclofosfamida: formas graves e refratárias

Tratamento Terapia farmacológica Gamaglobulina EV Outras terapias Terapia de “ponte” PM, DM, IBM Isolada não tem benefício Outras terapias Anti-TNFα: pouca evidência – casos refratários Rituximab: um estudo piloto - efetivo

Tratamento Manifestações extra-musculares Pulmão Artrite Rash cutâneo Pulsoterapia com metilprednisolona Associar imunossupressor: CYC, MTX, tacrolimus Artrite Corticosteróides DMARDS da AR Rash cutâneo Anti-maláricos Isotretinoína Tacrolimus tópico, MMF Calcinose Tratamento incerto e com poucas evidências