Marcadores Inflamatórios e Infecção em Pediatria: Revisão Bibliográfica MONOGRAFIA APRESENTADA AO SUPERVISOR DO PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL Hospital Regional da Asa Sul Sylvia Maria Leite Freire Orientador: Dr. Bruno Vaz da Costa www.paulomargotto.com.br 10/11/2009

Introdução Infecções bacterianas: morbidade e mortalidade em pediatria Inespecificidade dos sintomas: doença bacteriana invasiva x quadro auto-limitado ? Decisão diagnóstica: antibioticoterapia precoce x observação ? Recursos diagnósticos Cultura de materiais biológicos: padrão ouro – demora dos resultados

Introdução Marcadores biológicos Alta sensibilidade e especificidade, baixo custo, resultados rápidos, capacidade de estratificação e orientação do prognóstico Reação inflamatória marcadores inflamatórios

Introdução Velocidade de hemossedimentação Citocinas Baixa especificidade Sujeita a variações do número, tamanho e forma das hemáceas e às concentrações de imunoglobulinas Citocinas Interleucinas 1, 6, 8 e 10; TNF alfa Alto custo Proteína C reativa Procalcitonina

Objetivo Revisar aspectos relativos à utilização da Proteína C reativa e da procalcitonina como marcadores de infecção bacteriana em pacientes pediátricos

Método Revisão da literatura - seleção das publicações pertinentes a partir dos termos: proteína C reativa; procalcitonina; marcadores biológicos; infecção bacteriana e criança. Bancos de dados : LILACS-BIREME, MEDLINE; MD Consult e PUBMED. Incluídos artigos originais, revisões de literatura, metanálises, editoriais e livros texto Excluídas publicações com mais de 15 anos de divulgação

Aspectos Bioquímicos

Proteína C reativa 1930 – isolamento a partir do plasma de pacientes com pneumonia pneumocócica Sintetizada nos hepatócitos e macrófagos alveolares em resposta a citocinas (interleucina 6) Função pró e antiinflamatória: modulação do complemento regulação da opsonização e fagocitose BOCK, J. L. Evaluation of Cardiac Injury and Function. In: McPherson; Pincus. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21 ed. Estados Unidos: Saunders Elsevier, 2007.

Proteína C reativa Concentração habitual: 0,1 mg/dl eleva-se cerca de 4 a 6 horas após estímulo Atinge de 100 a 1.000 x os valores de referência em um a três dias Produzida em vigência de estados inflamatórios: 15 a 35 mg/dl – infecção bacteriana invasiva 2 a 4 mg/dl – infecção viral Avaliação do risco de doença coronariana

Procalcitonina Pró-hormônio da calcitonina, codificado pelo gene CALC -1, secretado pelas células C da tireóide em condições habituais Liberação extra-tireoidiana induzida durante processos inflamatórios (macrófagos e monócitos) Catacalcina Pré-procalcitonina PROCALCITONINA Calcitonina N - procalcitonina

Procalcitonina Síntese in vitro: inoculação de pequenas quantidades de endotoxinas bacterianas Detectável no plasma aproximadamente 2 a 3 horas após o insulto Meia-vida: 20 a 24 horas

Procalcitonina REINHART, K. et. al. Markers for sepsis diagnosis: what is useful? Critical Care Clinics, v. 22,, 2006.

Procalcitonina Não possui efeito imunológico bem definido Identificação de sítios de ligação da calcitonina nos linfócitos T e B Evidências distintas sobre a produção de citocinas Estabilidade em amostras coletadas Coleta em EDTA ou heparina Fluidos corporais: ausência de associação positiva Via de eliminação: controversa

Aplicação Clínica

Sepse Sinais específicos se apresentam tardiamente Parâmetros laboratoriais tradicionais se elevam em situações de resposta inflamatória PCR freqüentemente utilizada baixa especificidade PCT marcador mais específico uso bem estabelecido em adultos

Sepse PCR: 0,5 mg/dl PCT: 2,0 ng/ml PCR x PCT - Arkader et.al 2006: Avaliação da evolução do quadro - Padrões distintos de comportamento da PCT entre os pacientes que se recuperaram e os que foram a óbito (Jensen et. al., 2006) PCR PCT Sensibilidade 76% 88% Especificidade 40% 100%

Meningite Inespecificidade dos sintomas e achados bioquímicos em fases iniciais Elevação dos marcadores inflamatórios no plasma e no LCR PCR – elevado valor preditivo negativo PCR no LCR: sensibilidade 86,6%; especificidade 92% PCR plasmática: sensibilidade 76%; especificidade 86% Prasad et. al., 2004 Sensibilidade: 96% Especificidade: 100%

Meningite PCT Testes de maior valor preditivo (Dubos et. al., 2006) : PCT plasmática Proteinorraquia Utilidade no seguimento redução marcante após 48 a 72 horas do início do tratamento

Infecção do Trato Urinário ITU: cistite? pielonefrite? Inespecificidade dos sinais clínicos  necessidade de métodos não invasivos PCR , VHS e leucograma – baixos valores preditivos PCR – positivamente relacionada a alterações cintilográficas. Menor sensibilidade e especificidade que a PCT.

Infecção do Trato Urinário PCT- Kotoula et. al. 2008: Associação com refluxo vesico-ureteral PCT > 0,5 ng/ml: risco de refluxo vesico-ureteral 2,5 x maior (Leroy et. al., 2007) lesão PCT (ng/ml) grau I 1,6 grau II 2,0 grau III 11,2

Pneumonias Exames radiológicos + achados clínicos: baixo poder na diferenciação da etiologia do quadro Uso abusivo de antibióticos PCR – baixo valor preditivo positivo; baixa especificidade PCT – marcador útil em imunocompetentes maior especificidade - 87,5% x 40% ( Moulin et. al., 2001) Orientação da terapêutica – redução do uso de antimicrobianos de 83% para 44% (Crain et. al., 2004)

Utilização da Proteína C reativa e da Procalcitonina em Populações Específicas

Neonatos PCR PCT Não atravessa a barreira placentária Elevado valor preditivo negativo Marcador diagnóstico superior ao leucograma e comparável à IL- 6 e o TNF alfa (Caldas et. al., 2008) PCT Sensibilidade: 50 – 99% Elevados níveis séricos nos primeiros dias de vida (5µg/l) Superioridade em relação à avaliação de neutrófilos totais e imaturos – 78 prematuros. (Flender, 2008)

Doença Falciforme Estado hipermetabólico mesmo em fases assintomáticas padrão de resposta inflamatória distinto Proteínas de fase aguda: moderadamente aumentadas em assintomáticos e significativamente aumentadas nas crises de vaso-oclusão Faltam estudos sobre o uso de marcadores inflamatórios como preditores de infecção nesse grupo

Neutropênicos Infecções  principal causa de mortalidade em crianças Ausência de sinais de doença grave  atraso no início do tratamento Utilização de marcadores biológicos independentes das alterações orgânicas provocadas pela doença de base e seu tratamento Elevação da PCR: > 9 mg/dl – fator de risco independente para sepse (Santolaya et. al., 2008)

Neutropênicos PCT – marcador mais sensível e específico (Fleishhack et. al., 2002) Classificação do paciente em faixas de risco Diferenças estatisticamente significativas entre os níveis de PCR e PCT em pacientes de alto e baixo risco Níveis elevado de PCR e evolução para o óbito: p < 0,001 (Santolaya et. al., 2008) Martinez Albarran et. al., 2009

Conclusão Avanços no conhecimento da resposta inflamatória: marcadores biológicos. Procalcitonina Melhor especificidade Elevado valor preditivo negativo Elemento orientador da terapêutica Custo elevado PCR Baixa especificidade Elevado valor preditivo negativo Uso rotineiro no período neonatal

Conclusão Não existe marcador inflamatório disponível na prática cotidiana capaz de isoladamente identificar uma infecção bacteriana Evidências laboratoriais devem estar impreterivelmente associadas à clínica Faltam estudos controlados, com amostras adequadas, que orientem o uso dos marcadores estudados na população pediátrica

Obrigada!