X CNAP - 2009 - SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? Luiz F. F. Pereira H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor luizffpereira@uol.com.br

Qual o fator mais importante para eficácia de um corticosteróide inalatório? A) potência tópica B) afinidade pelo receptor C) deposição pulmonar D) conjugação lipídica

Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios? A) Budesonida e beclometasona com propelente HFA têm maior deposição pulmonar do que propelente CFC B) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do que via aerossol dosimetrado HFA C) A potência tópica da fluticasona é o dobro da beclometasona e budesonida D) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são pró-drogas que serão ativadas após inalação

O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida. Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!

TERAPIA INALATÓRIA ASMA Medicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil Década BDS DISPOSITIVOS CTS 60 Isoproterenol A. dosimetrado CFC - 70 2 curta ação Turbuhaler Beclometasona75 80 Ipratrópio Diskus, espaçador Budesonida85 90 2 longa ação Aerolizer, pulvinal Fluticasona95 00 Tiotrópio03 Handihaler, AD HFA, AD marcador dose08 Ciclesonida05 Triancinolona, flunisolida Mometasona

CTS INALATÓRIOS SÃO TODOS IGUAIS? Efeitos indesejáveis Locais Disfonia, candidíase, faringite, broncoespasmo, pigarro, tosse. Sistêmicos Eixo adrenal, catarata, glaucoma, crescimento, osteoporose, pele, ganho de peso. Redução da inflamação, hrb, sintomas, crises e internações. Melhora a função pulmonar. Redução remodelamento? Efeitos desejáveis Efeitos indesejáveis SÃO TODOS IGUAIS?

CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS BEC BUD FLU CIC MOM Barnes NC. Primary Care Respir J 2007 Atuam no mesmo receptor Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico Diferem muito mais nos seus efeitos adversos

MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS Barnes PJ. AJRCCM 1998 EurRespir J 2006 Efeitos genômicos Efeitos não genômicos

CTS

Volume de distribuição Ligação proteínas FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA Base da comparação da equivalência de doses dos corticosteróides inalatórios Afinidade Potência receptor Ativação (pró-droga) Biodisponibilidade Depuração Volume de distribuição Ligação proteínas Afinidade e conjugação com lípides Meia-vida Tempo de permanência no pulmão Deposição pulmonar Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

POTÊNCIA TÓPICA BECLOMETASONA 600 BUDESONIDA 980 FLUTICASONA 1200 Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1) correlação com efeito clínico é incerta EPR III, NHLBI 2007 BECLOMETASONA 600 BUDESONIDA 980 FLUTICASONA 1200

AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendrof H. Eur Respir J 2006. Afinidade relativa receptor dexametasona referência =100 Ciclesonida/Dip. beclometasona 12/53 BUDESONIDA 953 Des-CLICLESONIDA 1200 Mono-BECLOMETASONA 1345 FLUTICASONA 1800 MOMETASONA 2200

ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA Dipropionato de beclometasona Ciclesonida 95% transformada em monopropionato Ciclesonida 100% transformada em des-ciclesonida Grande redução dos efeitos adversos locais Potencial para redução de efeitos sistêmicos Maioria transformada em droga ativa no pulmão Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

LIGAÇÃO PROTÉICA Somente o CT livre é farmacologicamente ativo maior ligação protéica menor efeito adverso Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006. Ligação proteíca BECLOMETASONA 87% BUDESONIDA 88% FLUTICASONA 90% MOMETASONA 98% CICLESONIDA 99%

BIODISPONIBILIDADE BDP ORAL 26% 11% < 1% Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico) Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar Fatores que influenciam tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas formulação (suspensão ou solução) e dispositivo ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Derendorf H. Eur Respir J 2006. BDP ORAL BECLOMETASONA MONOPROPIONATO 26% BUDESONIDA 11% FLUTICASONA/CICLESONIDA/MOMETASONA 1a passagem hepática < 1%

AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICA MAIS LIPOFÍLICO Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica Correlação com maior volume distribuição:  e. adv. Correlação com maior tempo nos pulmões:  ação FLU > MOM > desc-CIC > BUD Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. CONJUGAÇÃO LIPÍDICA Esterificação reversível com ácidos gordurosos Não são ativos e não são absorvidos para circulação Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida Liberação lenta das células alvo (reservatório) Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Distribuição da droga pelo corpo Mais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VD Maior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006. litros BUDESONIDA 183 FLUTICASONA 318 MOMETASONA 322 Mono-BECLOMETASONA 424 Des-CICLESONIDA 1190

DEPURAÇÃO Depuração mais rápida menos efeitos adversos l/h Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004 < 90 l/min = exclusivamente hepática l/h Des-CICLESONIDA 228 Mono-BECLOMETASONA 120 BUDESONIDA 84 FLUTICASONA 69 MOMETASONA 54

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO Mais difícil de interpretar Longa em baixa concentração maior segurança do que curta em alta concentração Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração sistêmica com o v. de distribuição Derendorf H. Eur Respir J 2006. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. h Mono-BECLOMETASONA 2,7 BUDESONIDA 2,8 Des-CICLESONIDA 4,3 MOMETASONA 4,5 FLUTICASONA 14,4

DISPOSTIVO INALATÓRIO Fator fundamental - equivalência doses CTS

CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS fatores que interferem na deposição-eficácia do dispositivo e na avaliação do seu desempenho diâmetro do aerossol % partículas respiráveis - 1 a 5 micra % partículas extra-finas – 1 a 3 micra grau de obstrução das vias aéreas formulação – solução ou suspensão técnica de uso avaliação: clínica, funcional, deposição ... 21

Como avaliar a eficácia dos dispositivos? DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO impactadores gástrica x pulmonar central x periférica maior deposição não significa maior efeito FARMACOCINÉTICO carvão ativado biodisponibilidade sistêmica x pulmonar CLÍNICO-FUNCIONAL sintomas, q. de vida, redução crises função pulmonar curva de dose resposta Pereira LFF. julho 2001. pneumoatual.com.br 22

Aspectos fundamentais na avaliação clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo dose dos corticosteróides Curva dose-resposta achatada Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínico técnica uso adequada, c. eletrostática espaçadores amostra/delineamento N adequado – reduzir erro tipo II Homogênea - mesmo grau de obstrução Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal Duração adequada magnitude do efeito estatístico x valor clínico 23

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 Beclo HFA Beclo CFC Solução Aerossol extra-fino BEC E CIC Pulmão 51% Pulmão 4%

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 AD AD + ESPAÇADOR

Espaçadores - disparar um jato de cada vez é melhor do que vários jatos simultâneos Barry PW. Eur Respir J 1994

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos Rau J. Respir Care 2005 tradicional novo BEC HFA Respimat Spiros

DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó Turbuhaler Aerolizer Diskus Resistência alta baixa Deposição 15- 35% 13- 28 % 10- 18% Kohler D. Respir Med 2004

TURBUHALER Aerossol gerado de acordo com o padrão de respiração. Everard M. Respir Med 1997

Gravidade da obstrução interfere na eficiência do dispositivo! Dewar MH. Respir Med 1999 N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L Pacientes muito graves conseguem usar TURBUHALER mas não geram fluxo > 60 l/min necessário para deposição em dobro

Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines. American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005 2100 publicações de 1972 a 2001 394 estudos randomizados-controlados 254 tabulados 131 preenchiam critérios 59 avaliados condições de uso em laboratório dispositivos diferentes ou curva dose resposta condições de uso real Com técnica de uso adequada não há diferenças importantes entre os dispositivos inalatórios Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA

Adesão aos CTS inalatórios é baixa! Dispositivo ideal segundo os pacientes N = 169 Fácil de usar na crise 83% Fácil saber N doses restantes 62% Fácil de usar 61% Fácil de aprender a usar 60% Higiênico 58% Confortável na boca 53% Fácil de transportar 40% Certeza que dose foi inalada 38% Gosto agradável 35% Recarregável 34% Pequeno tamanho 20% Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002

Tipos de estudos usados na comparação dos CTS inalatórios comparação de dose-resposta muito difícil – poucos estudos comparação de doses mínimas comparação de metade da dose estabelece a dose adequada e compara metade dose várias doses x dose única dose iguais não serve para estabelecer potência comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5) Pedersen S. Allergy 1997 33

Dose efetiva mínima de CTS em asma moderada Agertoft L, Pedersen S Dose efetiva mínima de CTS em asma moderada Agertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: 773- 80. Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g. DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora Budesonida N = 107 Fluticasona N = 109 Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etc

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev Lasserson TJ. CD005309, 2006. E8, N1260, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:1 BEC HFA extra-fino Não exclui possível diferença devido: duração < 12 s, N e grande IC

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev Adams N. CD002310, 2007. 71 estudos, N = 14602, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:2 BUD OU BEC FLU com mais faringite Dados limitados para comparação do eixo-adrenal

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev Manning P. CD007031, 2008. 12 estudos, N = 7243, qualidade razoável CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTS Na metade da dose os resultados mais inconsistentes Evidência fraca - poucos e pequenos estudos CIC menos candidíase oral

EQUIVALÊNCIA DE DOSES PARA EFEITOS SISTÊMICOS Atenção! delineamento – prospectivo, R, DC N adequado duração do estudo parâmetros usados na avaliação fatores de confusão ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ... adesão e duração de uso dos cts inalatórios comparação de dose entre os corticosteróides valor clínico das diferenças

Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. N 155. 30  8 a. Vef1 79  7 % Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas 1 e 2a semana placebo 3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs Dose emitida - DE Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF

Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. Área sob a curva - melhor modelo de estudo Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x Ideal: randomizado e com washout (de quanto?) Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50% Alça dose-resposta não foi possível para todos cti. Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h) Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83. O estudo representa a primeira etapa de avaliação da eficácia dos costicosteróides inalatórios baseado nos efeitos equisistêmicos (supressão eixo) e não na dose arbitrária em microgramas. Precisa ser confirmado em estendido para outros cts e dispositivos. Dose suprime eixo 10% ( 20 e 30%) IC elevado etiquetada Beclomestasona espaçador (548 µg) 1 Fluticasona diskhaler 0,81 Budesonida turbuhaler 0,48 Fluticasona espaçador (111 µg) 0,20

Crescimento Comparação de doses dos CTS inalatórios Benedicts FM. Arch Ped Adol 2001 FLU400 > BEC400 - 0,9 cm Ferguson AC.J Pediatr 1999 BUD800 < FLU400 - 6,2mm Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos

Osteoporose Comparação dos CTS inalatórios Tattersfild AE. Thorax 2001; 56: 272 N 239 2a DOs: BUD400/BEC500/Controle +0,1%/-0,4/+0,4% NS,relação dose Medici TC Thorax 2002; 55: 375 N 69 1 a FLU400 e 750, BEC800 e 1500 pQTC- sem aumento perda óssea , 69% menopausa Wang WQ. JACI 1998; 101: 445 N 38 18m BEC E BUD > 1,5 mg redução DOs s/não tomou cálcio/etidronato

EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS Raros com dose de cts baixa a média Mais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500 Eq. dose FLU 1: 2 BEC ou BUD EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e CRESCIMENTO (12 e) Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999. Revisão sistematizada.

Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov 20. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997. Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov

EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES NHLBI – EPR III – 2007 BAIXA MODERADA ALTA Beclometasona HFA 80 a 240 > 240 a 480 > 480 Budesonida IPO 180 a 600 > 600 a 1200 > 1200 Fluticasona HFA 88 a 264 > 264 a 440 > 440 Fluticasona IPO 100 a 300 > 300 a 500 > 500 Mometasona IPO 200 400 > 400 ADO dose liberada Algumas diferem do EPR II - 1997 Cita mais de 20 estudos: Eq. dose BEC HFA 1:2 BEC CFC MOM IPO 1:2 BUD IPO FLU 1:2 BUD

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDES GINA 2008 BAIXA MODERADA ALTA Beclometasona 200 a 500 > 500 a 1000 > 1000 a 2000 Budesonida 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1600 Fluticasona 100 a 250 > 250 a 500 Ciclesonida 80 a 160 > 160 a 320 > 320 a 1280 Mometasona > 800 a 1200 Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidade Têm curva de dose-resposta achatada Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferenças Doses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversos Revisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!

EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008 Em geral - delineamento dos estudos não é bom Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos Estudos abertos não devem ser descartados Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos um dos cts devem ser considerados BECLOMETASONA - HFA (qvar) 1:2 CFC A FLUTICASONA - HFA 1:1 CFC BUDESONIDA 1:1 BECLOMETASONA BUDESONIDA TURBUHALER - mais efetiva? - - FLUTICASONA 1:2 BECLOMETASONA - CICLESONIDA - menos efeitos adversos MOMETASONA 1:2 BUDESONIDA/BECLOMETASONA

BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFC FLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC) X CNAP - 2009 - SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? SIM! para algumas comparações. BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFC FLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC) Grande dificuldade - comparar dispositivos diferentes FALTAM ESTUDOS DE BOA QUALIDADE: R, DC, várias doses CT, N e duração adequadas Amostra homogênea Eficiência e uso correto dos dispositivos Comparação de resultados – vários parâmetros Avaliação do valor clínico Luiz F. F. Pereira. luizffpereira@uol.com.br